一種新的藥物制劑要獲得市場準(zhǔn)入，必須針對其中的可萃取物和可浸出物 (Extractables & Leacheables，縮寫為 E&L) 進(jìn)行有效的研究。本文報道了如何借助于一種新的軟件系統(tǒng)，將通常大容量的和多相的數(shù)據(jù)通過結(jié)構(gòu)化處理加以管理。

在開發(fā)藥品時，最初的注意力一般都集中于藥品的有效性、可承受性以及無副作用方面。此外，藥品與包裝材料之間可能發(fā)生的交互作用也必須多加關(guān)注，使其不致產(chǎn)生副作用。包裝材料與藥品之間的接觸越密切，這種風(fēng)險就越大。很明顯，液態(tài)藥劑在軟的塑料容器（塑料袋）中的交互作用是最多的。對于制造包裝材料的規(guī)定早已見諸于不同藥典（例如歐洲藥典，第三章）的專論中，對于包裝用材的要求有著明確的規(guī)定。對于單個的物質(zhì)類別而言，隨著時間的進(jìn)程已由當(dāng)局進(jìn)行了具體的檔案化管理，制造商們已獲得顯著的進(jìn)展。

通常情況下，制造商們還有責(zé)任對通過交互作用和遷移而引起的風(fēng)險進(jìn)行確定、檢測和評估。這一點也已通過有關(guān)指令對制造商提出了明確的要求，該指令要求提供有關(guān)容器和所用材料的詳盡信息，以及可能從包裝材料向產(chǎn)品遷移的物質(zhì)的確認(rèn)信息。

高通量和多元化的數(shù)據(jù)流量

制造商要確保沒有有害物質(zhì)可能由包裝介質(zhì)向產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，為此就需要首先進(jìn)行可萃取物研究，這里涉及到最壞情況的調(diào)查，以確證在極端條件下（溫度、時間、溶劑等）由容器向產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的物質(zhì)名單。如果在此發(fā)現(xiàn)有可能遷移的物質(zhì)，下一步就要對終端產(chǎn)品進(jìn)行可浸出物研究，借以考察在實際條件下的遷移。至少要對那些在可浸出物研究中所發(fā)現(xiàn)的材料進(jìn)行毒理學(xué)評估，并在可萃取物研究的范疇內(nèi)建立起這種評估，以便能夠及早地得到初步的風(fēng)險結(jié)論。

可萃取物研究要經(jīng)常性地針對原材料和塑料組件來進(jìn)行，這可能要伴隨著整個藥品開發(fā)過程甚至在著手開發(fā)準(zhǔn)備時就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行。這樣做一是為了在其后的開發(fā)階段對意外發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)能夠盡快地查清其來歷，二是確定最后所用檢驗方法的持續(xù)有效性。

圖2.產(chǎn)品矩陣和部件清單。

鑒于在這些過程中所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的多樣性，如果沒有一種專門的軟件系統(tǒng)很難掌握。不同于相鄰應(yīng)用領(lǐng)域中的LIMS系統(tǒng)（實驗室信息管理系統(tǒng)），迄今為止還沒有關(guān)于可萃取物和可浸出物主題的專用解決方案。為此Staab信息科學(xué)公司與其試點用戶費森尤斯醫(yī)療德國公司緊密合作，開發(fā)了一種可作為這一領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)解決方案的X&L系統(tǒng)。

軟件環(huán)境的中心結(jié)構(gòu)

與LIMS的主題系通過中心定義例如樣品或者檢測方法而建立相似，可萃取物和可浸出物也是通過一系列核心定義來刻畫特點（見圖1）。所標(biāo)注的終點表示內(nèi)容（介質(zhì)）和包裝（容器封閉系統(tǒng)，CCS）之間的聯(lián)系。通常并非每種介質(zhì)與每種CCS都有聯(lián)系，從而產(chǎn)生出一種適用于終端產(chǎn)品的應(yīng)用矩陣（見圖2）。

CCS是由一系列組分所組成的，而每一組分又是由另外一些組分所組成的，如此類推。由此所得到一種經(jīng)由組分（例如軟管、薄膜）、復(fù)合物和原材料直至元素態(tài)的化學(xué)物質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)。

應(yīng)用范圍中原本的“犯罪事實”其實就是一種潛在性可萃取物（PEX）。它表示一種物質(zhì)有可能從其容器封閉系統(tǒng)中（或者從其組成部分中）逃逸出來，并遷移到某種介質(zhì)中去。潛在的可萃取物通常具有毒性（但并非必定有毒）。最初可以將容器封閉系統(tǒng)與確定的潛在的可萃取物暫行配伍，根據(jù)已提供的經(jīng)驗數(shù)值，或者按照來自制造商自己的指示，得出初步的估計。

然后在這些基本估計的基礎(chǔ)上制定有針對性的研究計劃，以便從事實上來確證這些效應(yīng)。研究可以在組成容器封閉系統(tǒng)的所有范疇中進(jìn)行，例如在原材料、在一個確定的組份或在容器封閉系統(tǒng)本身進(jìn)行。由此得到的調(diào)查結(jié)果最初會立即傳導(dǎo)給對有關(guān)要素的鑒定結(jié)論，但是由于這種要素也可能出現(xiàn)于不同容器封閉系統(tǒng)的部件清單中，所以其結(jié)果也會影響相應(yīng)容器封閉系統(tǒng)的鑒定結(jié)論。圖3表明了這種內(nèi)在聯(lián)系。

圖3.由檢查結(jié)果向部件清單的傳輸。

由于在研究中通常要考察為數(shù)眾多的潛在性可萃取物，而且所研究的要素（例如一種原材料）又能用于不同的容器封閉系統(tǒng)中，于是便形成了復(fù)雜的總體圖。這種軟件系統(tǒng)能夠?qū)⑺辛杏诓考鍐沃械膯蝹€鑒定結(jié)論自動地傳輸?shù)缴弦患壗M分直至容器封閉系統(tǒng)層面。

最后對于所有的容器封閉系統(tǒng)便產(chǎn)生出一種實際的潛在性可萃取物的鑒定結(jié)論的輪廓圖，它歸納了所進(jìn)行的全部可萃取物研究的鑒定結(jié)論。軟件專門的機(jī)制要求對于不同研究所得到的相互矛盾的檢查結(jié)果進(jìn)行處理（沖突解決方案）。

檢測方法的驗證

除了以上所描述的能夠查明一種容器封閉系統(tǒng)潛在性可萃取物的輪廓圖之外，X&L系統(tǒng)還有一個功能，即記錄在不同介質(zhì)中進(jìn)行的方法驗證的情況，包括測定潛在性可萃取物的檢測方法是否合適。進(jìn)行這種方法驗證是檢測實驗室的基本任務(wù)，為此，軟件特提供了一種系統(tǒng)性的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，大大簡化了這一過程。

另外，這一功能還具有這樣的意義，基于數(shù)據(jù)的高度發(fā)散性，潛在性可萃取物的狀況會隨著產(chǎn)品的變化隨之改變，故檢測方法也能隨之適應(yīng)。

X&L系統(tǒng)設(shè)計為標(biāo)準(zhǔn)化解決方案，所有的系統(tǒng)范圍都是高度可參數(shù)化。此外，還實現(xiàn)了Java程序設(shè)計平臺，以保證盡可能大的獨立性而不依附于用戶特殊性的IT環(huán)境，支持所有常見的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)。軟件功能還可按照實驗室環(huán)境的軟件要求來調(diào)整（如FDA 21 CFR Part 11、GLP/GMP等）。最后軟件還強(qiáng)化了安全性和訪問保護(hù)。

結(jié)語

X&L軟件系統(tǒng)提供了一種綜合性的工具，可對所有圍繞可萃取物和可浸出物研究任務(wù)進(jìn)行管理。該系統(tǒng)不僅可對實驗室運(yùn)行中的相應(yīng)工作過程進(jìn)行組織，還可為企業(yè)內(nèi)部開發(fā)、生產(chǎn)、實驗室以及審批部門之間提供通訊平臺。憑借現(xiàn)實的和歷史的豐實數(shù)據(jù)，它將很快成為企業(yè)用于現(xiàn)實和未來的產(chǎn)品開發(fā)的知識庫。