2050 年的精準(zhǔn)醫(yī)療：對話李靈軍
在未來，人工智能輔助的診斷工具或許能夠分析你的健康狀況，并根據(jù)你的生物學(xué)特征制定個性化的干預(yù)措施 —— 但這一切的前提是，我們能夠更有效地檢測出極低濃度的生物標(biāo)志物。
想象這樣一個世界：只需一滴血、一次指尖采血，或者一個可穿戴傳感器，就能持續(xù)讀取你的生物健康信息，而無需前往醫(yī)院。在這個世界里，人工智能驅(qū)動的工具不僅能分析你的 DNA，還能分析你的整個分子圖譜，以預(yù)測風(fēng)險、指導(dǎo)個性化治療，甚至從根本上預(yù)防疾病的發(fā)生。要實現(xiàn)這一愿景需要哪些條件呢？分析科學(xué)將在其中扮演怎樣的角色？到 2050 年我們能否實現(xiàn)這一目標(biāo)呢？
作為探討這些重要問題的系列文章的一部分，我們采訪了李靈軍教授。李靈軍教授是美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校藥學(xué)院和化學(xué)系的維拉斯杰出成就教授、查爾斯?墨爾本?約翰遜藥學(xué)杰出講席教授。
李靈軍 教授
人類基因組計劃是否已實現(xiàn)其精準(zhǔn)醫(yī)療的潛力？
人類基因組計劃無疑帶來了重大的進展，特別是在理解基因突變及其在疾病中的作用方面。例如，RAS 等基因的突變與多種癌癥類型有關(guān)。然而，雖然基因組為生物學(xué)提供了藍圖，但實際上是蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復(fù)合物在細胞中執(zhí)行各種功能。
僅靠基因并不總能告訴我們?nèi)康男畔?。許多因素會影響基因的表達，包括蛋白質(zhì)翻譯和翻譯后修飾。例如，磷酸化在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能方面起著重要作用，在我們的實驗室里，我們還研究蛋白質(zhì)糖基化、瓜氨酸化以及其他改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和活性的修飾。這些修飾可以作為關(guān)鍵的生物標(biāo)志物，而僅從基因組層面往往無法發(fā)現(xiàn)它們。
我們還需要考慮蛋白質(zhì)異構(gòu)體，即單個基因可以產(chǎn)生 20 種、30 種甚至更多不同的蛋白質(zhì)變體。這給生物學(xué)增加了另一層復(fù)雜性，而這種復(fù)雜性在基因?qū)用媸菬o法體現(xiàn)的。
除了蛋白質(zhì)組學(xué)之外，人們對其他 “組學(xué)” 領(lǐng)域的興趣也在日益增長。代謝組學(xué)有助于深入了解分子表型，而脂質(zhì)組學(xué)在疾病研究中也越來越受到關(guān)注。在我們的實驗室里，我們已經(jīng)開始更詳細地研究脂質(zhì)結(jié)構(gòu) —— 不僅關(guān)注其組成，還關(guān)注更細微的結(jié)構(gòu)細節(jié)，如雙鍵位置和立體化學(xué)。這些細微的差異可能會為我們提供對疾病機制的新見解，而這些機制以前往往被忽視。
許多疾病極其復(fù)雜，單一的 “組學(xué)” 方法無法全面捕捉它們。一種多組學(xué)策略 —— 將基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)結(jié)合起來 —— 能更全面地理解疾病狀態(tài)，可能是推動精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的關(guān)鍵。
我們是什么時候充分認(rèn)識到需要超越基因組的研究呢？
我認(rèn)為蛋白質(zhì)組的概念大約在 1995 年開始受到關(guān)注，當(dāng)時這個術(shù)語首次被提出。那時，人們開始從全球范圍理解翻譯后修飾（PTM）的復(fù)雜性，但深入研究這些修飾的能力仍然相當(dāng)有限。
分析科學(xué)的進步，尤其是質(zhì)譜技術(shù)的進步，成為了一個重大的轉(zhuǎn)折點。質(zhì)譜技術(shù)在靈敏度、通量和化學(xué)特異性方面的改進，使我們能夠開始繪制蛋白質(zhì)中特定位點的修飾圖譜，并真正認(rèn)識到蛋白質(zhì)組的分子復(fù)雜性。
在過去二十年里，我們所學(xué)到的很多知識都得益于技術(shù)的發(fā)展 —— 更好的儀器設(shè)備、改進的采樣技術(shù)以及更強大的數(shù)據(jù)分析計算工具。這些進步不僅變革了蛋白質(zhì)組學(xué)，也推動了代謝組學(xué)和糖組學(xué)等其他領(lǐng)域的發(fā)展，這些領(lǐng)域?qū)Ｗ⒂诜肿诱{(diào)控的不同層面。
您能詳細闡述一下分析科學(xué)在實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療未來中的作用嗎？
當(dāng)我們談到將研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用時，存在一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
首先，在生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)方面，我們通常在學(xué)術(shù)實驗室中使用高端質(zhì)譜儀來識別潛在的標(biāo)志物。但為了使這些生物標(biāo)志物在臨床上真正有用，我們需要在不同的患者群體中進行大規(guī)模的驗證。這需要可靠、可重復(fù)、高通量的方法，而且這些方法的成本要足夠低，以便能夠在醫(yī)院或診斷實驗室中使用 —— 這與學(xué)術(shù)研究環(huán)境截然不同。
目前，酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）在臨床診斷中被廣泛應(yīng)用，因為它簡單、可擴展且成本效益高。但是，將基于質(zhì)譜的研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實踐，需要能夠彌合差距的方法 —— 例如使用三重四極桿質(zhì)譜儀或基于多反應(yīng)監(jiān)測（MRM）的測定方法，這些方法比基于發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)組學(xué)更具針對性和可重復(fù)性。
另一個挑戰(zhàn)是使質(zhì)譜技術(shù)本身在臨床上更具可行性。出現(xiàn)了一些新興技術(shù)，如基于質(zhì)譜的即時檢測設(shè)備（例如 MasSpec 筆），這些技術(shù)可能使實時的臨床蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析成為現(xiàn)實。但為了在臨床上廣泛應(yīng)用，我們?nèi)匀恍枰喕ぷ髁鞒獭⒔档统杀静⑻岣咦詣踊潭?，以便這些技術(shù)能夠常規(guī)用于診斷。
單細胞組學(xué)在精準(zhǔn)醫(yī)療中能發(fā)揮什么作用？
細胞是生物系統(tǒng)的基本功能單位。如果我們想真正理解生物過程，就需要在單細胞水平上對其進行研究。
以癌癥為例，腫瘤微環(huán)境具有高度的異質(zhì)性，腫瘤的發(fā)展通常始于單個細胞。如果我們能夠識別出小部分異常細胞，甚至在單個細胞癌變之前檢測到最早的分子變化，我們就能改進診斷和治療策略。
另一個很好的例子是神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域。我的實驗室研究模式生物的神經(jīng)生物學(xué)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，我們發(fā)現(xiàn)相鄰的神經(jīng)元可以使用截然不同的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽進行交流。當(dāng)像阿爾茨海默病或帕金森病這樣的疾病發(fā)生時，這些分子組成會發(fā)生變化，能夠在單細胞水平上分析神經(jīng)元將有助于我們了解這些疾病的發(fā)展過程。即使是相鄰神經(jīng)元之間在脂質(zhì)組成或蛋白質(zhì)修飾（如磷酸化）方面的微小差異，也可能對其功能產(chǎn)生重大影響。
單細胞組學(xué)迅速發(fā)展的另一個領(lǐng)域是空間多組學(xué)?！蹲匀??-方法》最近將空間蛋白質(zhì)組學(xué)評為年度方法，這表明了它日益增長的重要性。空間組學(xué)使我們能夠繪制單個細胞內(nèi)的分子組成圖譜，幫助我們以從前無法做到的方式理解細胞間的相互作用。
例如，在癌癥轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤細胞與相鄰細胞以復(fù)雜的方式相互作用，影響疾病的進展。同樣，在類器官研究中，我們可以看到不同細胞類型在人工系統(tǒng)中是如何相互作用的。這類研究將改變我們對疾病機制和治療干預(yù)措施的理解，使單細胞組學(xué)成為精準(zhǔn)醫(yī)療未來的關(guān)鍵部分。
我們本質(zhì)上是在努力創(chuàng)建特定區(qū)域和特定細胞類型的分子圖譜 —— 無論是針對大腦、心臟還是其他器官。已經(jīng)有一些重大計劃在致力于此，比如人類生物分子圖譜計劃（HuBMAP）以及其他大規(guī)模的多組學(xué)研究項目，它們旨在構(gòu)建不同器官的綜合分子圖譜。但最終目標(biāo)是達到單細胞、特定細胞類型的分辨率 —— 真正理解在健康狀態(tài)和疾病狀態(tài)下發(fā)生的情況。
我還認(rèn)為，隨著技術(shù)的進步，我們將能夠在單細胞水平上研究翻譯后修飾（PTM）以及修飾之間的相互作用。這將具有強大的功能和豐富的信息價值，因為翻譯后修飾對于細胞信號傳導(dǎo)和功能至關(guān)重要，并且在疾病進展中起著關(guān)鍵作用。
如果我們能夠?qū)⑦@些多組學(xué)數(shù)據(jù)與高分辨率成像和空間蛋白質(zhì)組學(xué)相結(jié)合，這將改變我們進行生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的方式。我們不僅能夠更好地預(yù)測疾病，還能夠設(shè)計出更精確的治療方法，在分子水平上直接針對被破壞的信號通路。
在未來幾年里，我預(yù)計會看到：不同器官系統(tǒng)中更全面的單細胞分子圖譜；空間蛋白質(zhì)組學(xué)和單細胞翻譯后修飾分析的進展，從而獲得更深入的生物學(xué)見解；以及多組學(xué)數(shù)據(jù)更好的整合，帶來更有針對性和更有效的治療方法。對于單細胞研究和精準(zhǔn)醫(yī)療來說，這是一個非常令人興奮的時代。
更大的問題是在儀器設(shè)備方面 —— 也就是說我們需要更好的工具來進行高通量檢測 —— 還是更多地在于以更好的方式應(yīng)用現(xiàn)有技術(shù)呢？
我認(rèn)為挑戰(zhàn)實際上是兩方面的。首先，在儀器設(shè)備方面，我們?nèi)匀恍枰`敏的儀器。盡管我們已經(jīng)取得了很大的進展，但在診斷方面 —— 尤其是對于癌癥或神經(jīng)退行性疾病等病癥 —— 我們現(xiàn)有的儀器還不夠靈敏。我們需要的儀器應(yīng)具備：更高的分辨率和靈敏度、質(zhì)譜中更好的離子傳輸效率，以及減少分析物偏差和抑制，這樣我們就能檢測到更廣泛的化合物，而無需針對不同的分析物對儀器進行不同的微調(diào)。儀器設(shè)備方面的另一個主要挑戰(zhàn)是樣品制備。如果我們想將分析縮小到單細胞分辨率，我們需要更好的微尺度采樣技術(shù)，這些技術(shù)能夠無縫集成到高通量工作流程中。
其次，在數(shù)據(jù)分析方面，我們在計算工具和數(shù)據(jù)整合方面面臨著巨大的挑戰(zhàn)。如果我們真的想利用多組學(xué)方法，我們需要：更強大的人工智能和機器學(xué)習(xí)算法來處理和解釋大量數(shù)據(jù)集、更好的策略來將不同的 “組學(xué)” 層面（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等）整合為有意義的臨床見解，以及可擴展的生物信息學(xué)流程來處理精準(zhǔn)醫(yī)療的復(fù)雜性。
分析科學(xué)如何幫助推動醫(yī)療保健向更具預(yù)防性的方向轉(zhuǎn)變？
對整體蛋白質(zhì)組變化進行縱向跟蹤，對于早期疾病檢測和預(yù)防醫(yī)學(xué)可能具有巨大價值。
在我們的研究中，我們一直在致力于發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物，研究對象是腦脊液（CSF）。然而，由于腰椎穿刺是侵入性的，并不適合常規(guī)臨床使用，我們也在研究基于血液的標(biāo)志物 —— 血漿或血清中的標(biāo)志物 —— 看看它們是否與腦脊液的檢測結(jié)果相關(guān)。基于血液的檢測將使長期的整體蛋白質(zhì)組監(jiān)測在臨床應(yīng)用中更具可行性。
這其中的另一個重要方面是隨著時間推移跟蹤翻譯后修飾（PTM）。我們特別關(guān)注糖蛋白和聚糖的變化 —— 已知這些變化與衰老和疾病進展高度相關(guān)。許多疾病，包括神經(jīng)退行性疾病，都與年齡有關(guān)，因此區(qū)分正常的衰老相關(guān)變化和早期疾病標(biāo)志物至關(guān)重要。
如果我們能夠縱向監(jiān)測一個人的蛋白質(zhì)組，我們就能為他們建立一個 “正?！?的基線，并檢測到表明早期疾病風(fēng)險的細微偏差。目前，當(dāng)我們分析蛋白質(zhì)組變化時，往往很難將衰老、性別、飲食和生活方式的影響與實際的疾病特異性變化區(qū)分開來。但通過長期的、全球范圍的 “組學(xué)” 跟蹤，我們可以確定真正反映疾病進展的特定標(biāo)志物，而不僅僅是一般的生理變化。
除了蛋白質(zhì)組學(xué)之外，脂質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在這方面也越來越受到關(guān)注。脂質(zhì)和代謝物具有高度的動態(tài)性，并且受到飲食、生活方式和壓力等環(huán)境因素的強烈影響，這使得它們成為健康和疾病的有價值指標(biāo)。隨著時間推移整合多組學(xué)分析圖譜，可以幫助我們更全面地了解一個人的健康軌跡，并在疾病發(fā)作前實現(xiàn)更個性化的干預(yù)措施。
從宏觀角度來看 —— 假設(shè)到 2050 年 —— 精準(zhǔn)醫(yī)療會是什么樣子？
在理想情況下，看醫(yī)生（甚至是在家進行健康檢查）可能只需要一滴血或其他生物流體樣本，幾分鐘內(nèi)，人工智能輔助的診斷工具就能分析你的健康狀況，并根據(jù)你的生物學(xué)特征制定個性化的治療方案。
想象這樣一個系統(tǒng)，持續(xù)的健康監(jiān)測毫不費力 —— 或許通過無創(chuàng)可穿戴設(shè)備，或者小型的常規(guī)生物流體檢測，就可以實時跟蹤健康標(biāo)志物。如果出現(xiàn)疾病的早期跡象，根據(jù)你獨特的分子圖譜，會立即推薦定制的干預(yù)措施 —— 無論是藥物治療、生活方式改變還是預(yù)防性治療。
最終目標(biāo)是用一種主動預(yù)防的醫(yī)療保健系統(tǒng)取代被動的 “治療疾病” 模式。精準(zhǔn)醫(yī)療不再是等到疾病發(fā)展到關(guān)鍵階段才進行治療，而是能夠早期識別風(fēng)險因素，從而實現(xiàn)早期干預(yù) —— 甚至有可能從根本上預(yù)防疾病的發(fā)生。
這種高度個性化的診斷和治療方案的愿景將徹底改變醫(yī)療保健，使其更有效、更易獲得，并且更貼合每個人的需求 —— 這才是精準(zhǔn)醫(yī)療的真正夢想。
您認(rèn)為實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療這一愿景的最大障礙是什么？
我認(rèn)為目前我們的技術(shù)還不夠成熟。雖然我們已經(jīng)取得了巨大的進展，但仍然存在重大挑戰(zhàn) —— 尤其是在以所需的靈敏度檢測早期疾病標(biāo)志物方面。
例如，血液樣本非常復(fù)雜，當(dāng)我們談到早期診斷時，我們需要能夠檢測到極低濃度生物標(biāo)志物的技術(shù)。目前，許多檢測方法仍然缺乏可靠捕捉早期疾病信號所需的靈敏度和穩(wěn)定性。這就是為什么很多研究都集中在親和富集策略上 —— 特別是對于翻譯后修飾的研究，因為這些修飾往往是理解疾病狀態(tài)的關(guān)鍵。
另一個重大挑戰(zhàn)是單細胞分析 —— 這是一種非常強大的方法，但我們在可重復(fù)性、穩(wěn)定性和可擴展性方面仍然存在困難。這項技術(shù)在完全融入臨床工作流程之前還需要進一步成熟。
當(dāng)然，資金也是一個重要因素。開發(fā)更新、更靈敏的新一代儀器設(shè)備非常昂貴，需要持續(xù)的投資。研究實驗室可以推動科學(xué)前沿的發(fā)展，但如果沒有足夠的資金，就很難將這些創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為負(fù)擔(dān)得起、廣泛可及的臨床解決方案。
最后，醫(yī)療保健的可負(fù)擔(dān)性是一個關(guān)鍵問題。即使我們開發(fā)出了突破性的技術(shù)，它們是否具有足夠的成本效益以被廣泛采用呢？醫(yī)療保健系統(tǒng)是否愿意為這些先進的診斷檢測支付費用呢？
盡管如此，我仍然認(rèn)為未來是光明的。還有很多工作要做，但我堅信多組學(xué)是前進的方向。
-
企業(yè)風(fēng)采
-
焦點事件
-
焦點事件
-
企業(yè)風(fēng)采
-
焦點事件
-
企業(yè)風(fēng)采
-
會議會展
-
企業(yè)風(fēng)采
-
焦點事件
-
焦點事件
