哈佛博后加盟西湖大學(xué)，準(zhǔn)備“攢一輛寶馬”回國
劉長亮的最新一篇 Science 論文發(fā)表后，推特上的同行們“炸鍋”了。
“多巴胺神經(jīng)元在繼續(xù)打破所有規(guī)則（驚訝臉）”
“又一次！多巴胺神經(jīng)元打破了規(guī)則。向這項令人振奮的工作致以熱烈祝賀！”
“多巴胺：我想干什么，就干了”
所以，在這篇論文里，“多巴胺”究竟干了什么？
“我們發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿可以讓多巴胺神經(jīng)元的軸突末端直接產(chǎn)生動作電位，刺激多巴胺的同步釋放，同時實現(xiàn)對運動的精細(xì)調(diào)控?！弊鳛榈谝蛔髡呒婀餐ㄓ嵶髡叩墓鸫髮W(xué)博士后劉長亮說。
劉長亮。采訪對象供圖
這個發(fā)現(xiàn)，挑戰(zhàn)了神經(jīng)科學(xué)奠基人、1906年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Santiago Ramón y Cajal的理論。Ramón y Cajal認(rèn)為，神經(jīng)元是分極性的（Law of Dynamic Polarization），信號從樹突和胞體接收并向軸突單向傳遞，軸突末梢不應(yīng)該接收信號，更不應(yīng)產(chǎn)生動作電位。
在接受《中國科學(xué)報》的采訪時，劉長亮分享了如何順利發(fā)表一篇“挑戰(zhàn)權(quán)威”的論文的小技巧，同時也講述了自己選擇回國加入西湖大學(xué)的心路歷程。
多巴胺！多巴胺！
人們對“多巴胺”這個名詞耳熟能詳，還給它取了“快樂遞質(zhì)”“愛情遞質(zhì)”等昵稱。
“大多數(shù)人對多巴胺的理解，就是能讓人產(chǎn)生快樂和興奮的物質(zhì)?！眲㈤L亮說，“但事實上它作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，能參與大腦活動的許多方面，與多種神經(jīng)精神疾病也有著非常密切的關(guān)系?！?/p>
盡管多巴胺可以說是一種“明星物質(zhì)”，但科學(xué)家對它的認(rèn)識，特別是信號傳導(dǎo)機(jī)制層面的研究，依舊相當(dāng)匱乏。
2005年，還是本科生的劉長亮來到中國科學(xué)院上海藥物研究所實習(xí)。有一天，他在師兄做實驗的示波器上，看到一個漂亮的波浪狀信號。駐足詢問之下，他才知道這就是多巴胺神經(jīng)元在放電。
“這不是我在教科書上看到的動作電位嗎？原來真的存在！”興奮之下，他主動和師兄搭起話來，從多巴胺聊到動作電位，再聊到電生理……用他自己的話講：“當(dāng)時真是走不動道兒了！”
2007年，劉長亮正式考上了上海藥物所的研究生，師從我國著名神經(jīng)藥理學(xué)家金國章院士和鎮(zhèn)學(xué)初教授。當(dāng)時他的研究方向主要是藥物成癮的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性、神經(jīng)元樹突振蕩的離子通道基礎(chǔ)。
“當(dāng)時的工具和研究手段都比較有限，數(shù)據(jù)收集能力也不足。這就好比我只看到幾個像素，但卻試圖去描述整幅畫的內(nèi)容。雖然可以講出很多故事，但由于自由度太大，很難證實或證偽，所以就很希望做些理論體系比較完備的研究?！?劉長亮說。
這個夢想后來實現(xiàn)了。
2013年，他開始在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Pascal Kaeser教授的實驗室做博士后，主要研究突觸傳遞的生物物理和分子機(jī)制。而Kaeser的導(dǎo)師，正是以研究突觸傳遞聞名的2013年諾貝爾獎得主Thomas C. Südhof。
“突觸傳遞是神經(jīng)元的基本交流方式，該過程的基礎(chǔ)理論和實驗證據(jù)都非常扎實可靠，很符合我的研究喜好，但我內(nèi)心深處還是覺得，多巴胺系統(tǒng)更有意思。”他說。
2015年，雖然Kaeser實驗室對多巴胺的研究基礎(chǔ)為零，劉長亮還是毅然開始了該領(lǐng)域的拓荒。
“當(dāng)時，雖然大家對于多巴胺的功能和重要性已經(jīng)取得了相當(dāng)?shù)恼J(rèn)識，但對于其在末梢的釋放和調(diào)控機(jī)制卻只是照搬了經(jīng)典突觸理論，沒有實際證據(jù)。而偏偏多巴胺的末梢又與經(jīng)典突觸完全不同，套用的結(jié)果就是很多推論與事實不符。所以我覺得有必要重新審視多巴胺的信號傳導(dǎo)理論。”
由于沒有工作基礎(chǔ)，頭兩年主要是在開發(fā)和制造相關(guān)的工具: 轉(zhuǎn)基因動物的培育，檢測手段的開發(fā)，超分辨顯微鏡的搭建，數(shù)據(jù)分析軟件的撰寫，理論的推導(dǎo)……
“千頭萬緒，全部要從頭做起，也走了很多彎路，不過因為喜歡，倒也就沒覺得痛苦?！?/p>
如今，劉長亮已經(jīng)決定加盟西湖大學(xué)。他希望組建團(tuán)隊進(jìn)一步深入研究腦內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿系統(tǒng)的工作原理與相關(guān)疾病，把自己跟多巴胺的“緣分”續(xù)寫下去。
“最順利”的投稿
在哈佛，劉長亮以第一作者/通訊作者的身份至少發(fā)表了3篇關(guān)于多巴胺信號傳導(dǎo)的重要論文。
2018年的 Cell 論文，首次描述了多巴胺釋放在亞細(xì)胞水平的時空特征。這篇論文被 Nature Reviews Neuroscience 評為研究亮點。
2021年的 Nature Reviews Neuroscience 論文，提出了全新的多巴胺信號傳導(dǎo)模型。這個觀點引起了同行的廣泛關(guān)注，斯坦福大學(xué)著名神經(jīng)科學(xué)家Andrew Huberman教授在其Huberman Lab Podcast （全美科學(xué)教育領(lǐng)域排行第一的播客）中大量引用了該文內(nèi)容，并積極評價了文中觀點。
2022年，就是最近的這篇 Science 論文，闡明了紋狀體乙酰膽堿神經(jīng)元誘發(fā)末梢多巴胺釋放的機(jī)制。審稿人評價道：“這種現(xiàn)象可能會顛覆整個研究路線”“這篇論文有大量優(yōu)質(zhì)原始數(shù)據(jù)，任何研究多巴胺、紋狀體或相關(guān)疾病病理的人都會感興趣的?！?/p>
“我們這次審稿出乎意料的順利！”說起這次 Science 論文的發(fā)表，劉長亮深感慶幸。
通常來講，這種跟經(jīng)典理論有沖突的論文，在發(fā)表過程中多多少少都會有一些阻礙。但這一次，基本上第一輪審稿結(jié)束后，他們的論文就被接收了——中間大概只經(jīng)歷了3個月。
“我從來沒見過這么簡單的?！眲㈤L亮說。
他認(rèn)為，成功經(jīng)驗在于“做好證據(jù)鏈”。在論文投稿之前，他們請教了同領(lǐng)域里的一眾大咖，收集了他們提出的各種意見。根據(jù)這些反饋，他提前做足了工作。
第一階段的研究完成后，他們和合作者已經(jīng)記錄到多巴胺神經(jīng)元軸突末梢產(chǎn)生的動作電位，但他決定在電生理學(xué)的基礎(chǔ)之上，測試這種調(diào)控方式的功能。
2020年3月，恰逢波士頓因新冠疫情封城。劉長亮閑著也是閑著，干脆試著用人工智能的方法分析小鼠行為，最終發(fā)現(xiàn)多巴胺的釋放和小鼠的移動方向表現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。
扎實的證據(jù)鏈和完整的故事，為后續(xù)的投稿流程打下了至關(guān)重要的基礎(chǔ)。
看中西湖大學(xué)的“少年感”
2022年是劉長亮人生的又一個轉(zhuǎn)折，他把自己人生的下一站選在了西湖大學(xué)。
“西湖大學(xué)正在創(chuàng)造歷史，我不想錯過。”他說。
2015年，在施一公、陳十一、饒毅、潘建偉、錢穎一、張輝和王堅等7位科學(xué)家、企業(yè)家的倡議下，西湖大學(xué)開始籌辦。作為一所民辦高校，西湖大學(xué)是在廣泛的質(zhì)疑和巨大的期待中成長起來的。
在參加完西湖大學(xué)的面試后的一周左右，劉長亮就收到了offer。與此同時，他向已經(jīng)在西湖大學(xué)就職的科學(xué)家朋友們做了一番了解，“所有人給我的反饋都非常積極！”
劉長亮用“少年感”來形容自己選擇西湖大學(xué)的最終原因：“學(xué)校朝氣蓬勃、積極向上，每個人都覺得自己在這里可以做最想做的事情，沒有那么多條條框框。”
像劉長亮這樣被西湖大學(xué)吸引的海外博后并不少。今年，僅在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院就有至少3名博后選擇了西湖大學(xué)。
劉長亮希望今年秋天能夠攜全家回國。
“我正在為此攢錢?！彼_玩笑說，“現(xiàn)在從美國回中國只能選擇直飛，機(jī)票價格不菲，而且很難買到，我們一家4口，大概要攢出一輛寶馬車才能回來?！?/p>
“你的家人支持你回來嗎？”
面對這個問題，劉長亮輕松地一笑：“我的家人一直很支持我。我在哈佛做了近10年博后，是我太太為家庭解決了經(jīng)濟(jì)問題，而且從未因為我的收入比她低就‘歧視’我?！?/p>
劉長亮的太太碩士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)數(shù)理統(tǒng)計專業(yè)，在美國從事醫(yī)藥臨床方面的數(shù)據(jù)統(tǒng)計工作。對于放下這份事業(yè)回國，她也表現(xiàn)出很大的自信——“對于優(yōu)秀的人才而言，如今國內(nèi)的崗位和機(jī)會早已不是問題了?！?/p>
10年前，劉長亮來到哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院時，導(dǎo)師Kaeser的實驗室剛剛開張，實驗室空空如也，連儀器設(shè)備都還沒有開箱。他是同導(dǎo)師一起，打掃實驗室、安裝儀器設(shè)備，白手起家把實驗室建立起來的。
如今，他自己也即將成為一名新導(dǎo)師。好在西湖大學(xué)有太多的“新導(dǎo)師”，學(xué)校很貼心地為他們準(zhǔn)備了詳盡的“新PI入職指南”。
未來，除了繼續(xù)探索多巴胺領(lǐng)域外，劉長亮還打算把更多精力放在培養(yǎng)人才上：“我覺得年輕人是肯定會創(chuàng)造歷史的，如果將來我的學(xué)生能有世界級的發(fā)現(xiàn)，那對我來說將是最自豪的事情?！?/p>
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