膽管細(xì)胞癌脊柱多發(fā)成骨性轉(zhuǎn)移瘤病例分析
膽管細(xì)胞癌發(fā)生脊柱骨轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，以溶骨性病變?yōu)橹鳎欢怪晒切赞D(zhuǎn)移瘤罕見(jiàn)，僅約占脊柱轉(zhuǎn)移瘤的1.6%；國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)鮮有報(bào)道膽管細(xì)胞癌脊柱成骨性轉(zhuǎn)移瘤。本院脊柱外科收治1例膽管細(xì)胞癌源性、成骨性脊柱多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤患者，現(xiàn)報(bào)告如下。
臨床資料
患者，男，57歲，因“胸背部疼痛3個(gè)月，加重1個(gè)月”于2018年1月17日入院。患者3個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸背部疼痛，局部分布，與活動(dòng)狀態(tài)無(wú)關(guān)。1個(gè)月前患者自述癥狀明顯加重，口服鎮(zhèn)痛藥物效果差?；颊咭蚋尾空嘉挥?016年12月12日行腹腔鏡下肝癌切除術(shù)，術(shù)后病理回報(bào)示中分化膽管細(xì)胞癌，免疫組化示：CK19（+）、HSP70（+）、GS（弱+）、Hepatocyte（-）、GPC-3（-）、AFP（-）、Ki67（局部30%+）。術(shù)后輔以化療等；后因腫物復(fù)發(fā)行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、彩超引導(dǎo)下肝腫物射頻消融術(shù)等治療。術(shù)后9個(gè)月出現(xiàn)胸背部疼痛，未予以重視；術(shù)后12個(gè)月自感胸背部疼痛癥狀明顯加重，住院治療，胸背部棘突壓痛（-）、叩痛（-），查胸椎CT（圖1a）、MRI（圖1b）、骨掃描（圖1e）。初步診斷為“胸椎體占位性病變（T11、T12）、膽管細(xì)胞癌術(shù)后”，占位性質(zhì)考慮膽管細(xì)胞癌骨轉(zhuǎn)移可能性大，為求進(jìn)一步明確診斷胸椎體占位性質(zhì)、局部治療，故考慮行局麻下手術(shù)治療、術(shù)中留取病理送檢。排除手術(shù)禁忌后，于2018年1月25日在局部麻醉下行PVP術(shù)治療，術(shù)中穿刺病椎質(zhì)硬，穿刺留取病理、注入骨水泥約2ml（圖1c），術(shù)后病理（圖1d），免疫組化顯示：CK-7（+）、CK-19（+），提示癌細(xì)胞膽管源性。術(shù)后患者自述胸背部疼痛癥狀較前明顯減輕。PVP術(shù)后3個(gè)月復(fù)查骨掃描（圖1f）、胸椎CT（圖1g、1h）可見(jiàn)多節(jié)段脊柱轉(zhuǎn)移瘤，繼續(xù)至腫瘤科、放療科診治。
討論
脊柱轉(zhuǎn)移瘤是一種以溶骨性病變?yōu)橹鞯膼盒怨悄[瘤，常繼發(fā)于乳腺癌、肺癌、腎癌、消化道腫瘤等原發(fā)癌，甚至引起骨相關(guān)事件（SREs）。與之相比，原發(fā)性肝癌（肝細(xì)胞癌或肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌）來(lái)源的骨轉(zhuǎn)移瘤僅占0.32%，且成骨性病變僅占肝癌骨轉(zhuǎn)移瘤的7.8%，成骨性病變較為罕見(jiàn)，預(yù)后較差。脊柱轉(zhuǎn)移瘤部位以胸椎最多見(jiàn)（70%），其次為腰骶椎（20%）、頸椎（10%）。膽管細(xì)胞癌具有高侵襲性、高轉(zhuǎn)移率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移若得不到及時(shí)診治可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥，影響預(yù)后，應(yīng)引起足夠重視。脊柱轉(zhuǎn)移瘤臨床主要表現(xiàn)為不同程度的疼痛、病理性骨折及脊髓神經(jīng)受壓等癥狀。腫瘤細(xì)胞呈膨脹性和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，突破椎體皮質(zhì)，對(duì)硬膜囊、神經(jīng)根等產(chǎn)生壓迫作用；腫瘤破壞相應(yīng)節(jié)段椎體，骨質(zhì)破壞形成微小骨折，長(zhǎng)期脊柱穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致病理性骨折；局部炎癥反應(yīng)、硬膜外靜脈叢曲張、骨組織內(nèi)壓力升高、骨膜牽拉等，可能是脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者出現(xiàn)疼痛癥狀的主要原因。本例患者疼痛主要考慮為腫瘤對(duì)局部骨組織的浸潤(rùn)作用。成骨性脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，幾乎不合并脊髓功能障礙，神經(jīng)功能極少受損。在臨床工作中，骨掃描并不作為膽管癌的常規(guī)篩查項(xiàng)目，大多僅用于有骨痛、病理性骨折的患者，而往往此時(shí)患者已處于疾病晚期，經(jīng)治療后患者生存率并不容樂(lè)觀，因此，盡早明確診治對(duì)患者生存至關(guān)重要。參與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的分子眾多且相互之間聯(lián)系復(fù)雜，主要由成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞介導(dǎo)。目前對(duì)溶骨性病變相關(guān)機(jī)制的研究較多，主要有RANK-RANKL-OPG系統(tǒng)、TGF-b和PTHrP介導(dǎo)的惡性循環(huán)、白介素IL等參與此過(guò)程；而導(dǎo)致成骨性病變機(jī)制的研究尚缺乏，一般認(rèn)為參與的分子主要包括：Wnts信號(hào)通路、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）、內(nèi)皮素1（ET-1）、信號(hào)素3A（Sema3A）、CX3趨化因子配體1（CX3CL1）等，且與腫瘤微環(huán)境相互影響。
目前脊柱轉(zhuǎn)移瘤的治療主要包括放療、化療、手術(shù)治療，但尚無(wú)統(tǒng)一治療標(biāo)準(zhǔn)。手術(shù)治療大多是姑息性的，即通過(guò)切除占位瘤體、脊髓減壓、重建脊柱穩(wěn)定性等改善患者癥狀；近年立體定向放射治療（SBRT）得到較快的發(fā)展，與傳統(tǒng)的外照射療法相比，SBRT具有不依賴腫瘤組織學(xué)特性、對(duì)周圍組織損傷小、持久控制腫瘤的優(yōu)點(diǎn)；經(jīng)皮椎體成形術(shù)以其快速止痛、創(chuàng)傷小、可負(fù)載化療藥物等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于臨床，但其僅作為一種姑息性治療方案。基于本例患者病情，若行開(kāi)放性手術(shù)創(chuàng)傷大、切除瘤體手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高、不能改善生存期，并有可能促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散入血加速轉(zhuǎn)移等；而經(jīng)皮椎體成形術(shù)創(chuàng)傷小，可同時(shí)穿刺取病理進(jìn)一步明確診斷和注射骨水泥進(jìn)行治療，對(duì)患者機(jī)體打擊小、并發(fā)癥少等。PMMA借助其熱效應(yīng)、細(xì)胞毒效應(yīng)、骨水泥固化阻斷腫瘤血供等在病灶處發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，極少引起癌細(xì)胞的擴(kuò)散，緩解疼痛癥狀療效明顯。本例患者瘤體位于椎體內(nèi)，無(wú)脊髓受壓、脊柱不穩(wěn)的表現(xiàn)。綜上，于局麻下行經(jīng)皮T12椎體成形術(shù)，輔以射頻消融術(shù)，臨床效果可，后依據(jù)病理和免疫組化結(jié)果繼續(xù)行對(duì)癥靶向藥物治療。脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者生存期主要取決于原發(fā)腫瘤、是否存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、治療方式等，從數(shù)月至數(shù)年不等。
Dowsiriroj等報(bào)道了55例膽管癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，無(wú)論行姑息性手術(shù)治療、放療，中位生存期約為4個(gè)月；但Goodwin等的研究表明，僅接受手術(shù)治療患者，中位生存期約為7個(gè)月，而接受手術(shù)、放療或化療綜合治療的患者，中位生存期約為13.5個(gè)月，確診肝癌脊柱轉(zhuǎn)移瘤后患者3、6個(gè)月，1、2、5年的總體生存期分別約為95.2%、83.0%、28.6%、2.0%、1.4%。此差異可能與患者樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，仍有待大宗試驗(yàn)進(jìn)行探究。
膽管細(xì)胞癌等惡性腫瘤脊柱骨轉(zhuǎn)移患者，大多僅在出現(xiàn)疼痛癥狀或影像學(xué)檢查無(wú)意中發(fā)現(xiàn)異常時(shí)才行骨掃描檢查，可能延誤疾病的及時(shí)診治，故建議該類患者依據(jù)個(gè)體化情況適時(shí)行骨掃描或CT檢查，以采取有效預(yù)防、治療方案。而脊柱腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)、新發(fā)骨轉(zhuǎn)移仍是不容忽視的難題，嚴(yán)重影響患者的生存和預(yù)后；本例患者半年內(nèi)出現(xiàn)了頸胸腰、左髖等部位的多發(fā)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差?？傊怪D(zhuǎn)移瘤的治療，在綜合考慮患者的年齡、預(yù)期壽命、腫瘤的負(fù)荷及功能狀態(tài)基礎(chǔ)上，以Tokuhashi及Tomita改良評(píng)分系統(tǒng)等預(yù)后評(píng)價(jià)系統(tǒng)為指導(dǎo)，放療、化療、手術(shù)治療有機(jī)結(jié)合，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療方案、多學(xué)科協(xié)同診治，以期達(dá)到更好的治療效果、更佳的預(yù)后。
