昆明植物所活性天然產(chǎn)物分子靶點(diǎn)和作用機(jī)制研究

2022.7.25

活性天然產(chǎn)物的靶點(diǎn)與作用機(jī)制等分子藥理學(xué)研究對于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研發(fā)十分重要。中藥藥效物質(zhì)和作用靶點(diǎn)不清晰是阻礙中藥現(xiàn)代化與國際化的重要因素。用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)闡明中藥主要活性成分的作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制，在分子層面研究藥用植物活性成分-靶點(diǎn)作用關(guān)系，是中藥現(xiàn)代研究的關(guān)鍵。??

　　中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與西部植物資源持續(xù)利用國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室“創(chuàng)新藥與中藥現(xiàn)代研究”團(tuán)隊(duì)長期致力于針對特定藥物靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)及功能的系統(tǒng)研究。近期，該團(tuán)隊(duì)副研究員劉將新在對傳統(tǒng)中藥材丹參、土荊皮的研究中取得重要進(jìn)展。??

　　研究從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關(guān)鍵免疫因子和免疫檢查點(diǎn)IDO1和TDO的新抑制劑并闡明了其作用機(jī)制。人體必需氨基酸色氨酸代謝主要通過犬尿氨酸途徑，吲哚胺2,3-雙加氧酶IDO和色氨酸2,3-雙加氧酶TDO共同催化該代謝途徑的第一步。IDO和TDO在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸，因此作為腫瘤免疫治療靶點(diǎn)受到關(guān)注。劉將新從丹參主要成分中發(fā)現(xiàn)特異靶向關(guān)鍵免疫因子和免疫檢查點(diǎn)IDO1和TDO的新抑制劑。研究以丹參酮IIA和隱丹參酮為母體化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，系統(tǒng)研究構(gòu)效關(guān)系，獲得一系列IDO/TDO雙選擇性抑制活性增強(qiáng)的衍生物?；衔颶L已獲授權(quán)（具有IDO/TDO雙選擇性抑制活性的丹參酮IIA衍生物）。研究對于先導(dǎo)化合物30已完成臨床前一系列生物學(xué)評價(jià)，評價(jià)了先導(dǎo)化合物的生物活性和確定作用機(jī)理，闡釋了先導(dǎo)化合物30與靶點(diǎn)IDO、TDO的分子作用機(jī)制、結(jié)合方式和作用機(jī)理。該研究為后續(xù)基于特定藥物靶點(diǎn)的天然產(chǎn)物先導(dǎo)化合物的臨床前研究奠定基礎(chǔ)。

　　研究還發(fā)現(xiàn)土荊皮甲酸PAA為新的Hsp90抑制劑并闡明了其作用機(jī)理。傳統(tǒng)中藥土荊皮（或土槿皮）（Pseudolarix kaempferi Gord.）是我國特有松科植物金錢松的干燥根皮或近根樹皮，收載于《中華人民共和國藥典》，其主要藥理學(xué)功能為抗菌和抗腫瘤活性。土荊皮甲酸PAA是其主要活性成分之一，然而PAA抗腫瘤的作用靶點(diǎn)不清晰。劉將新利用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)系統(tǒng)研究土荊皮甲酸PAA的潛在靶點(diǎn)，通過核磁共振NMR、變性熒光素酶復(fù)性、基于表面等離子共振的Biacore等多種技術(shù)確認(rèn)，PAA直接作用靶點(diǎn)之一是熱休克蛋白質(zhì)90（heat shock protein, HSP90），深入研究靶點(diǎn)Hsp90與PAA分子水平相互作用，解析了參與相互作用的重要氨基酸和PAA關(guān)鍵基團(tuán)（圖2），闡釋了土荊皮甲酸PAA作為新的Hsp90抑制劑，通過caspase-8/caspase-3途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

　　相關(guān)研究成果發(fā)表在European Journal of Medicinal Chemistry、Phytochemistry、Bioorganic Chemistry上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等的支持。??