Nature子刊：發(fā)現(xiàn)治療肺癌新的分子靶點
如今，肺癌在全球范圍內(nèi)仍然是發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)顯示，2020 年全球肺癌新發(fā)患者約 220 萬例，導(dǎo)致死亡患者約 179 萬例，但現(xiàn)階段針對肺癌的治療仍然面臨重大挑戰(zhàn)。
近日，來自澳大利亞國立大學(xué)（ANU）和彼得-麥卡勒姆癌癥中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的聯(lián)合研究小組，基于小鼠模型發(fā)現(xiàn)一種名為“Menin”的蛋白質(zhì)會導(dǎo)致癌細胞中特定基因的異常失活，而靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，這項發(fā)現(xiàn)或?qū)榉伟┖土馨土龅劝┌Y的治療帶來更有效的方法。
目前，這項研究已經(jīng)以“Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes”為題發(fā)表在 Nature Cell Biology 上。
癌癥的標(biāo)志之一是基因的正常調(diào)節(jié)被破壞，這導(dǎo)致癌細胞的外觀和行為與正常細胞有所不同，然而癌細胞可以關(guān)閉某些基因使其處于休眠狀態(tài)，通過使特定的免疫基因失活，一些癌癥能夠逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測，導(dǎo)致癌細胞變得“不可見”，而這也使得癌癥生長迅速并變得更具侵襲性。
據(jù)了解，Menin 蛋白由 MEN1 基因編碼，主要存在于細胞核中。作為一種支架蛋白，Menin 蛋白在細胞生長調(diào)節(jié)、細胞周期控制、基因組穩(wěn)定性、骨的發(fā)育以及造血等生物學(xué)途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
“先前有研究認為，Menin 蛋白可以激活基因，然而，我們的研究出人意料地發(fā)現(xiàn) Menin 蛋白的作用是使這些基因處于非活性的休眠狀態(tài)。通過使用藥物靶向 Menin 蛋白可以重新激活這些基因，使癌細胞再次變得“可見”，并讓免疫系統(tǒng)尋找并摧毀這些癌細胞。這也就意味著，通過敲除 Menin 蛋白就可以再次激活免疫基因，而這對于幫助免疫系統(tǒng)監(jiān)測和殺滅癌細胞非常重要。”該論文的通訊作者、澳大利亞國立大學(xué) Marian Burr 博士說道。
Marian Burr 在劍橋大學(xué)獲得博士學(xué)位，目前她是澳大利亞國立大學(xué)健康與醫(yī)學(xué)院的研究員兼實驗室負責(zé)人，她課題組的研究主要圍繞癌細胞逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)測導(dǎo)致腫瘤發(fā)展和進展的分子機制，采用 CRISPR 基因編輯技術(shù)以及基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，以增強癌細胞的免疫識別。
研究人員在論文中指出，靶向 Menin 蛋白后，活性基因中 KMT2A 的釋放改變了二價基因上 polycomb 和 KMT2A 的平衡，進而促進了基因激活，換句話說，Menin 蛋白的缺失或藥理學(xué)抑制，能夠?qū)е掳┘毎投嗄芨杉毎卸r基因的去阻遏（使阻遏物失活從而使原先受阻遏的基因得以表達）。
“與此同時，抑制 Menin 的特異性藥物已經(jīng)開發(fā)出來，目前正在針對特定形式的白血病開展臨床試驗。”Marian Burr 指出。
據(jù)了解，Menin 抑制劑對 NPM1 突變（NPM1c）的白血病起到一定的治療效果，NPM1 突變在急性髓系白血?。ˋML）患者中約占 20-30%，因此開發(fā)高效 Menin 抑制劑將為該亞型患者的治療帶來希望。比如，Syndax Pharmaceuticals 公司開發(fā)的 Revumenib 藥物。
據(jù)悉，Revumenib 為一種強效、選擇性的小分子 Menin 抑制劑，目前正在開發(fā)用于治療急性淋巴細胞白血病、急性髓系白血病，以及 NPM1 突變型急性髓系白血病。在臨床前研究中，Revumenib 治療導(dǎo)致無事件生存期超過 1 年，8 個模型中有 7 個從該藥劑的單一治療中獲益，值得一提的是，該藥物還獲得了美國 FDA 的孤兒藥認定，用于治療成人和兒童急性髓系白血病。
“我們的研究發(fā)現(xiàn)拓展了這些藥物的潛在臨床用途。我們已經(jīng)證明，Menin 抑制劑可以與其他現(xiàn)有治療方法聯(lián)合使用，以增強對淋巴瘤和肺癌細胞的殺傷效果。我們相信這些藥物也可能對其他類型的癌癥有效。”Marian Burr 表示。
“此次我們的這些新發(fā)現(xiàn)將有助于研究人員能夠更深入、更廣泛地了解細胞功能，同時也對許多不同的研究領(lǐng)域都產(chǎn)生重大影響，因為我們需要了解細胞‘如何做出決定并改變自身行為方式’，以便找到治療癌癥的新方法?！痹撗芯康膮⑴c者、彼得-麥卡勒姆癌癥中心 Mark Dawson 教授說道。
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