一例慢性乙肝病例分析
病史
一般資料：男，37歲，中學(xué)畢業(yè)，已婚，河北人。主訴：乏力、納差、尿黃伴咳嗽1周?，F(xiàn)病史：1周前無明顯誘因自覺乏力、食欲不振、伴惡心未吐，同時(shí)發(fā)現(xiàn)尿黃如濃茶，自服胃藥、消炎藥，效果不佳，后在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查肝功 ALT 1751U/L，TBIL 182.4μmol/L，HBVM：HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBcAg (+)為進(jìn)一步治療，于2006年12月22日收住我院。
病史：既往體健、無煙酒嗜好，無其他疾病。家族史：患者母親因肝癌30年前去世，哥哥因肝硬化去世。弟弟HBsAg(+)。
檢查結(jié)果：
體格檢查：精神可、營養(yǎng)正常、皮膚鞏膜重度黃染、肝病面容。肝掌（-）蜘蛛痣（-），右肺底可聞及濕羅音， 腹平軟，肝臟未及，脾臟肋下及邊，Murphy’s（-），肝區(qū)叩痛（-），腹水征（±），雙下肢無浮腫，NS（-）。
實(shí)驗(yàn)室檢查：入院后主要化驗(yàn)結(jié)果:ALT 1606.0U/L（正常參考范圍：5-40 U/L），AST 1376U/L（正常參考范圍：8-40 U/L），TBiL 181.3μmol/L（正常參考范圍：μmol/L），ALB 34.8 g/L（正常參考范圍：36-55 g/L），PTA 49.283%，HBsAg(+)，HBeAg (+)，HBeAb(+)，HBcAg (+)。HBV DNA 1.17 E+7copies/ml；AFP：536.88ng/ml；HAV（-）、HCV（-）、HEV（-）。
輔助檢查：超聲：脾厚43mm，肋下11mm，sv：8mm。彌漫性肝病表現(xiàn)、脾大、膽囊炎及腹水少量。
入院診斷：慢性重度乙型病毒性肝炎；急性黃疸型待排 ；肺部感染。
治療思路
診療經(jīng)過：入院后給予保肝、退黃、抗炎（肺部感染）治療，主要用藥有復(fù)方甘草酸苷（美能）、多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復(fù)）利肝康、苦黃等?；颊呤秤棉D(zhuǎn)，但膽紅素水平一度升高到385.4μmol/L，臨時(shí)應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍40mg/d，共3天，同時(shí)給予白蛋白和血漿，之后肝功能逐步好轉(zhuǎn)。結(jié)合體檢及肝病家族史診斷考慮慢性乙型肝炎急性發(fā)作，于入院后第五天給予拉米夫定抗病毒治療。癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐步恢復(fù)正常。住院54天于2007-2-14出院。
出院時(shí)肝功：ALT 25.6U/L，AST 30.9U/L，TBiL 42.3 μmol/L，AFP 199.79ng/ml，PTA 87.008%，HBV DNA 3.36 E+3copies/ml。
患者由于自費(fèi)一直選用拉米夫定抗病毒治療，抗病毒5W HBVDNA 3.34E+3copies/ml，8W后小于檢測下限（<500 copies/ml）。屬于早期病毒學(xué)應(yīng)答。隨后堅(jiān)持門診隨訪，肝功能穩(wěn)定正常，HBV DNA持續(xù)小于檢測下限，彩超檢查未見異常。但E抗原持續(xù)陽性，HBsAg滴度持續(xù)高水平，AFP正常。于2012-7-23抗病毒治療290周，第一次出現(xiàn)病毒突破，達(dá)到1.11 E+5 IU/ml。肝功正常。無自覺癥狀。
依據(jù)指南抗病毒治療開始聯(lián)合阿德福韋酯。（患者因自費(fèi)拒絕HBV DNA耐藥位點(diǎn)檢測）之后病毒載量逐步下降，但未到檢測下限。聯(lián)合治療24周后拉米夫定改為恩替卡韋，病毒載量水平繼續(xù)緩慢下降，于2014-4-2（聯(lián)合用藥抗病毒88周）降至1.17E+2 IU/ml，仍未低于檢測下限（100IU/ml）。肝功正常。2014-8-11再次回升至HBV DNA 3.3E+2 IU/ml，建議換用替諾福韋，因患者顧慮費(fèi)用問題，直到2014-10-10開始應(yīng)用替諾福韋300mg/d。2015-1-12（TDF抗病毒13周）檢測HBV DNA <100IU/ml，肝功正常。隨訪至今。
預(yù)后：至今TDF單藥治療129周，HBV DNA持續(xù)低于檢測下限，未發(fā)生腎功能的損害。肝功能、血常規(guī)持續(xù)正常范圍內(nèi)，肝臟超聲出現(xiàn)脂肪肝，未見肝硬化表現(xiàn)及肝臟占位。無肌肉骨關(guān)節(jié)的疼痛。HBeAg滴度緩慢下降，但未出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換。
最新結(jié)果：2017-3-31：ALT 38.2U/L，AST 27.9U/L，TBiL 10.9 μmol/L，ALB 46.4g/L，eGFR 108.15ml/min/L，CR 66.8 μmol/L，BUN 5.23mmol/L，HBV DNA <100IU/ml；WBC6.63E+9/L，RBC 5.02E+12/L，Hb 160g/L，PLT 149E+9/L，AFP 0.829ng/ml。
病例分析
（一）患者以及疾病特征
年輕男性患者、有肝病家族史，以慢性肝炎急性發(fā)作起病。
（二）診斷過程的合理性
根據(jù)病史、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等指標(biāo)，診斷符合我國2010年慢乙肝診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，確診為慢性乙肝。
（三）治療方案的科學(xué)性
起病急、肝功損傷重、但肝臟再生能力強(qiáng)、及時(shí)給予保肝、退黃、支持、對(duì)癥，及時(shí)應(yīng)用激素減輕炎癥反應(yīng)，避免重癥化，同時(shí)及時(shí)加用抗病毒藥物，使病毒載量迅速下降，最終肝功得以恢復(fù)。隨訪期間根據(jù)HBV DNA載量的變化，及時(shí)調(diào)整抗病毒方案，控制疾病無進(jìn)展。
患者度過急性發(fā)作期以后，一直堅(jiān)持抗病毒治療，最初6年能夠保持穩(wěn)定，HBV DNA保持在檢測下限以下。當(dāng)單用拉米夫定發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)，按照當(dāng)時(shí)2012年各種指南推薦聯(lián)合阿德福韋酯。另一方面按照優(yōu)化治療的原則，應(yīng)在24周時(shí)病毒載量應(yīng)達(dá)到檢測下限。但患者并未出現(xiàn)滿意的治療應(yīng)答，當(dāng)時(shí)替諾福韋尚未廣泛應(yīng)用，故治療方案調(diào)整為抗病毒作用更強(qiáng)的恩替卡韋與阿德福韋酯聯(lián)合，仍具有一定療效，其病毒載量緩慢下降，未達(dá)理性目標(biāo)，最終選用TDF抗病毒，用藥5周后HBV DNA小于檢測下限。
病例討論
患者起始應(yīng)用LAM抗病毒治療，治療第6年出現(xiàn)病毒學(xué)突破，分析發(fā)生LAM耐藥，遺憾的是未做HBV DNA序列測定。在改用聯(lián)合抗病毒后近2年時(shí)間HBV DNA隨緩慢下降，但未達(dá)到檢測下限，由于患者8年內(nèi)已經(jīng)先后使用了3種抗病毒藥物。其中LAM發(fā)生病毒耐藥是比較常見的，即使強(qiáng)效抗病毒藥物恩替卡韋5年耐藥率仍然有1.2%[2]，分析患者存在多重耐藥[3]的情況。如何進(jìn)一步挽救治療是該患者當(dāng)時(shí)的問題。
TDF具有較低的病毒耐藥變異率[4]，其強(qiáng)效低耐藥是其較為突出的特點(diǎn)，已經(jīng)被列為更新后各大指南優(yōu)先推薦的抗病毒藥物。該患者治療13周即出現(xiàn)了病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)伴有表面抗原滴度下降。表明TDF在體內(nèi)能快速有效地發(fā)揮其抗病毒作用。2017年2月的APASL的大會(huì)上候金林教授公布我國TDF應(yīng)用的數(shù)據(jù)，治療慢乙肝患者240周未發(fā)現(xiàn)病毒耐藥病例，同時(shí)也表明TDF是挽救不能獲得理想病毒學(xué)應(yīng)答患者的一個(gè)有效選擇。本例患者的經(jīng)歷與上述數(shù)據(jù)吻合，同時(shí)經(jīng)近11年的抗病毒治療患者無肝病進(jìn)展。
治療或用藥方面的經(jīng)驗(yàn)、心得體會(huì)
TDF是強(qiáng)效低耐藥的抗病毒藥物，可以遵循指南對(duì)于初始抗病毒患者首選；對(duì)于慢乙肝的患者，無論是采用單藥還是聯(lián)合抗病毒方案，治療24周時(shí)仍未將HBV DNA水平降至檢測下限的，建議盡早換用TDF單藥治療；HBsAg定量對(duì)抗病毒效果也有判斷意義；積極抗病毒治療有效抑制肝臟疾病的進(jìn)展。
參考文獻(xiàn)
1.Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Disease,Chinese Medical Association. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Chin J Hepatol,2011,19(1):13-24.(in Chinese)
中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中華肝臟病雜志，2011,19(1):13-24.
2.2015年中國：慢性乙型肝炎防治指南.
3.楊丹紅，趙年豐，潘紅英等. ?替諾福韋酯挽救治療核苷（酸）類藥物多重耐藥慢性乙型肝炎患者的療效觀察 [J]．中華肝臟病雜志，2015,23(1):75-76.
4. Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1．Three year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. [J]Gastroenterology. 2011,140(1):132-143．
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