Science子刊：對PD-1的認(rèn)識遭遇轉(zhuǎn)折！

2020.1.22

　　作為一種T細(xì)胞檢查點受體，PD-1是在活化T細(xì)胞表面上表達的抑制T細(xì)胞反應(yīng)的主要因子，因而也是腫瘤免疫治療的靶點。它也在自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）、B細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、濾泡輔助T細(xì)胞（Tfh）和髓樣細(xì)胞（myeloid cell，也譯作髓系細(xì)胞）表面上表達。

　　當(dāng)前的觀點表明一種抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機制是腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC）表面上的PD-1配體（即PD-L1或PD-L2，統(tǒng)稱為PD-L1/2）上調(diào)，PD-1配體與腫瘤浸潤CD8+ T細(xì)胞表面上的PD-1結(jié)合，從而導(dǎo)致這些T細(xì)胞不能產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。利用阻斷PD-1或者它的配體的抗體靶向PD-1途徑可誘導(dǎo)識別腫瘤新抗原的寡克隆CD8+ T細(xì)胞增殖。因此，就癌癥而言，PD-1被認(rèn)為是效應(yīng)T細(xì)胞的主要抑制劑，然而具體到癌細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞而言，人們重點關(guān)注PD-1配體在它們表面上的表達。PD-1配體在腫瘤微環(huán)境中的表達經(jīng)常是招募患者參與涉及PD-1途徑阻斷的臨床試驗的先決條件。然而，患者反應(yīng)并不總是與PD-1配體表達有關(guān)，這表明人們沒有充分了解PD-1途徑中的組分如何抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

　　此外，不論是髓樣細(xì)胞特異性的PD-1剔除，還是T細(xì)胞特異性PD-1剔除，它們在抗腫瘤免疫反應(yīng)中的作用尚不清楚，這是因為大多數(shù)研究使用PD-1阻斷抗體或PD-1基因完全敲除的小鼠。

　　在一項新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示出PD-1途徑在腫瘤驅(qū)動的緊急骨髓生成（tumor-driven emergency myelopoiesis）期間產(chǎn)生的髓樣細(xì)胞的譜系命運定型（lineage fate commitment）和功能中發(fā)揮著先前未被認(rèn)識到的作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年1月3日的Science Immunology期刊上，論文標(biāo)題為“Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity”。論文通訊作者為哈佛醫(yī)學(xué)院的Vassiliki A. Boussiotis教授。

圖片來自Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863。

　　髓樣細(xì)胞是在腫瘤驅(qū)動的緊急骨髓生成期間，由骨髓中的髓樣祖細(xì)胞（myeloid progenitor）產(chǎn)生的。髓樣細(xì)胞既可分化為髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞，也可分化為粒細(xì)胞。

　　Boussiotis及其研究團隊研究了PD-1如何調(diào)節(jié)髓樣祖細(xì)胞對癌癥驅(qū)動的緊急骨髓生成作出反應(yīng)及其對抗腫瘤免疫反應(yīng)的影響。他們發(fā)現(xiàn)在癌癥驅(qū)動的緊急骨髓生成過程中發(fā)生增殖的髓樣祖細(xì)胞表達PD-1和PD-L1。PD-L1在共同髓系祖細(xì)胞（common myeloid progenitor, CMP）和粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞祖細(xì)胞（granulocyte/macrophage progenitor, GMP）表面上組成性表達，而PD-1表達在癌癥驅(qū)動的緊急骨髓生成期間產(chǎn)生的GMP細(xì)胞表面上顯著增加。在荷瘤小鼠中，PD-1還在包括兩種主要的MDSC細(xì)胞亞群（即M-MDSC和PMN-MDSC）、CD11b+F4/80+巨噬細(xì)胞（CD11b+F4/80+MΦ）和CD11c+MHCII+樹突細(xì)胞（CD11c+MHCII+ DC）在內(nèi)的腫瘤浸潤髓樣細(xì)胞表面上表達，此外它也在難治性淋巴瘤患者的MDSC細(xì)胞表面上表達。

　　在PD-1基因敲除小鼠中，PD-1信號缺失阻止GMP細(xì)胞聚集和MDSC細(xì)胞產(chǎn)生，并導(dǎo)致樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞MΦ和Ly6高表達的效應(yīng)單核細(xì)胞數(shù)量增加。

　　Boussiotis團隊還培育出條件性靶向Pdcd1基因的小鼠，從而選擇性剔除髓樣細(xì)胞或T細(xì)胞中的PD-1。在多種腫瘤模型中，相比于T細(xì)胞特異性的PD-1剔除，髓樣細(xì)胞特異性的PD-1剔除更有效地降低腫瘤生長。

　　在細(xì)胞水平上，盡管在T細(xì)胞中保留了PD-1的表達，但是髓樣細(xì)胞特異性的PD-1剔除使得髓樣細(xì)胞的命運定型從分化為MDSC偏向為分化為樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞MΦ和Ly6高表達的效應(yīng)單核細(xì)胞，誘導(dǎo)功能性得到改善的效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（TEM）產(chǎn)生，并介導(dǎo)抗腫瘤保護作用。

　　在缺乏PD-1的髓樣祖細(xì)胞中，促進緊急骨髓生成的生長因子---比如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落生長因子（GM-CSF）---導(dǎo)致糖酵解、磷酸戊糖途徑和三羧酸循環(huán)中的代謝中間產(chǎn)物增加，其中最突出的是膽固醇升高。鑒于膽固醇是炎性巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞分化所必需的，而且它能夠促進抗原呈遞功能，這些發(fā)現(xiàn)表明針對緊急骨髓生成的代謝重編程和效應(yīng)性髓樣細(xì)胞分化可能是PD-1阻斷介導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵機制。

　　參考資料：

　　1.Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aay1863.

　　2.Christopher E. Rudd. A new perspective in cancer immunotherapy: PD-1 on myeloid cells takes center stage in orchestrating immune checkpoint blockade. Science Immunology, 2020, doi:10.1126/sciimmunol.aaz8128.

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