一例慢性膿胸合并曲霉感染病例分析
曲霉菌膿胸是一種很少見的疾病，常見致病菌是煙曲霉菌，一般既往有胸外科手術(shù)或結(jié)核病較易患該疾病，它主要會導(dǎo)致支氣管胸膜瘺。通常的治療有藥物聯(lián)合手術(shù)，針對煙曲霉膿胸的治療目前指南未推薦統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。下面介紹1例右側(cè)慢性煙曲霉菌膿胸患者治療情況，藥師從藥物代謝動力學(xué)/藥物效應(yīng)動力學(xué)（PK/PD）方面協(xié)助醫(yī)師制定抗煙曲霉菌治療方案，并且監(jiān)測血藥濃度，觀察并上報藥品不良反應(yīng)，為臨床提供有效的藥學(xué)服務(wù)。
1.病史摘要
患者，男性，73歲，體重54kg，因“右肺癌術(shù)后12年，咳嗽、胸悶5年，發(fā)熱1d”入院，患者于2002年因咳嗽、咳痰就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為右上肺癌，行右上肺癌全切術(shù)，術(shù)后病理提示肺腺癌，術(shù)后規(guī)律化療5次。2009年患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，胸部CT提示：右下肺陰影，考慮肺癌復(fù)發(fā)，PET-CT提示右下肺高密度影。予右下肺全切術(shù)，術(shù)后未化療。術(shù)后患者反復(fù)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶不適、間斷發(fā)熱，無咯血、呼吸困難，診斷支氣管殘端瘺，右側(cè)膿胸，予抗感染、胸腔穿刺引流、胸腔沖洗，支氣管殘端封堵術(shù)，好轉(zhuǎn)出院。出院后上述癥狀反復(fù)出現(xiàn)，返院治療。2013年11月右中間支氣管醫(yī)用膠阻塞，纖支鏡清除后氣泡溢出，考慮支氣管殘端瘺，予重新封堵，由于右側(cè)胸腔積液，予抗感染、右側(cè)胸腔置管術(shù)，術(shù)后持續(xù)引流至今。2014年4月3日、5日、18日3次胸水培養(yǎng)出煙曲霉菌，4月18日開始予伏立康唑200mgbidivggt×7d，序貫予伏立康唑200mgbidpo×7d，輔以止咳、祛痰，經(jīng)治療，胸腔引流液減少、顏色變淺，稠度變稀。1d前患者出現(xiàn)低熱，最高體溫達(dá)38℃，咳嗽、咳少量黃白色黏痰，為進(jìn)一步診治于2014年5月15日收入南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸內(nèi)科。體格檢查：T36.5℃，P85次?min－1，R18次?min－1，BP117/68mmHg（1mmHg＝133.2Pa）。神清，右側(cè)胸壁可見一約20cm斜行陳舊性手術(shù)切口，右肺胸腔引流管固定通暢，可見約黃色膿性胸水流出，胸壁置管部位可見白色膿苔，局部滲液，右肺未聞及呼吸音，左肺呼吸音減弱，未聞及明顯干濕性啰音。輔助檢查：血常規(guī)：WBC6.00×109?L－1、N3.59×109?L－1、N%59.9%、CRP103.46mg?L－1、PCT0.077ng?mL－1。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶27.7Ｕ?L－1、白蛋白31g?L－1；腎功能：CREA87μmol?L－1、BUN4.7mmol?L－1。GM試驗(yàn)陰性。胸水檢查為黃色膿性胸水，未找病原菌。肺CT影像診斷：①右肺癌行全切除術(shù)后改變，右側(cè)液氣胸，左肺輕度肺氣腫；②縱膈內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)；③主動脈及左側(cè)冠狀動脈硬化。既往史：2014年5月7日因“白內(nèi)障”分別在局麻下行“右眼Phaco＋I(xiàn)OL植入術(shù)”和“左眼Phaco＋I(xiàn)OL植入術(shù)”，術(shù)程順利，否認(rèn)其他疾病史，無藥物及食物過敏史。診斷：右肺腺癌切除術(shù)后、慢性膿胸合并煙曲霉感染、右側(cè)支氣管胸膜瘺封堵術(shù)后、白內(nèi)障術(shù)后。
入院后考慮患者處于急性炎癥反應(yīng)期，手術(shù)或支氣管鏡下封堵成功率低，給予伏立康唑片200mgpoq12h（為快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，首劑加倍400mgpoq12h，然后200mgpoq12h），聯(lián)合頭孢哌酮/他唑巴坦2.25givgttq12h抗感染、尿激酶凍干粉20wu＋NS20mL胸腔注射qd抑制胸腔粘連、5%碳酸氫鈉注射液100mL＋NS400mLqd胸腔沖洗，抑制曲霉和胸腺五肽注射液10mgIMqd提高免疫等治療。第2日考慮之前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抗感染治療效果不佳，可能與胸膜腔內(nèi)存在包裹藥物無法完全殺滅大量煙曲霉菌，停用尿激酶和碳酸氫鈉局部胸腔應(yīng)用，改為兩性霉素B25mg＋注射用水500mL胸腔沖洗qd局部抗真菌治療方案。第8日患者出現(xiàn)體位變換性頭暈，偶有視幻覺，右側(cè)胸腔引流管引流出黃色膿性胸水流出，較前略清，查伏立康唑血藥濃度6.675μg?mL－1，胸腔鏡取出組織內(nèi)見大量曲霉菌菌絲，調(diào)整伏立康唑劑量為150mgpoq12h。第12日患者一般情況良好，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無頭暈、幻覺，右側(cè)胸腔引流管引流液較前清和淡，復(fù)查血常規(guī)：WBC5.39×109?L－1、N5.91×109?L－1、N%62.01%、CRP34.46mg?L－1、PCT0.044ng?mL－1，肝腎功能未見異常，病情控制穩(wěn)定，轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療。轉(zhuǎn)院后，患者無發(fā)熱、咳嗽、咳痰，無頭暈、視幻覺等癥狀，引流液較前清，復(fù)測伏立康唑血藥濃度降至4.721μg?mL－1。
2.分析與討論
2.1 口服伏立康唑治療分析
根據(jù)2008年IDSA侵襲性曲霉菌病和肺外曲霉菌病治療指南，推薦首選伏立康唑。不耐受或無法獲得首選抗真菌藥時選用以下方案中的一種：兩性霉素B脂質(zhì)體；棘白菌素類，如卡泊芬凈和米卡芬凈100mgbid；其他唑類，如泊沙康唑、伊曲康唑等?！ ?/p>
兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)體為濃度依賴性抗菌藥物，而伏立康唑?yàn)闀r間依賴性抗生素后效應(yīng)長的抗菌藥物。該患者治療過程未見煙曲霉藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示抗真菌藥對煙曲霉敏感的MIC范圍為：伏立康唑＜2mg?L－1，兩性霉素B＜1mg?L－1。伏立康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC目標(biāo)值在25以上，兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)體PK/PD參數(shù)AUC0～24/MIC目標(biāo)值分別為2～10和10～20。判定藥物在胸腔內(nèi)治療是否有效通過測定伏立康唑胸腔液中穩(wěn)態(tài)濃度，兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)體胸腔液中AUC0～24與血漿中相對應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較即可。在無法準(zhǔn)確獲取AUC及MIC的前提下，可以選擇谷濃度來進(jìn)行初步評估。Stern等報道了1例82歲老年患者通過胸腔鏡取胸水培養(yǎng)出煙曲霉菌，診斷為煙曲霉膿胸，胸腔置管引流聯(lián)合伏立康唑治療并獲得成功。該案例顯示全身給予單藥伏立康唑?qū)τ跓熐鼓撔鼗颊咂湫厍灰褐械臐舛仁沁_(dá)標(biāo)的，是治療成功的原因。同時，Matsuda等的案例也證實(shí)伏立康唑在胸腔中的藥物濃度也能達(dá)到足夠的量。根據(jù)指南，結(jié)合PK/PD參數(shù)和臨床案例報道，臨床藥師考慮伏立康唑較合適的治療方案。
但是，該患者用伏立康唑常規(guī)劑量治療約4周出現(xiàn)發(fā)熱，考慮發(fā)熱與煙曲霉膿胸所致，說明伏立康唑的療效欠佳。伏立康唑的治療療效不好原因可能有：該患者的煙曲霉對伏立康唑的MIC值比較高；伏立康唑在膿胸中的濃度低；長期置管形成生物被膜。我們雖然暫時無法獲得該患者煙曲霉MIC和胸水中伏立康唑的濃度，但是我們可以找到解決問題的辦法，那就是換藥或聯(lián)合用藥。
2.2 聯(lián)合兩性霉素B局部胸腔灌洗治療分析
患者之前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院使用伏立康唑抗真菌治療約4周，病情未見好轉(zhuǎn)。兩性霉素B具有親水多羥基和親酯多烯基，其注射液溶解呈膠態(tài)分散體系，局部胸腔沖洗能局部吸收且不易進(jìn)入血液循環(huán)產(chǎn)生全身不良反應(yīng)，從理化性質(zhì)上分析其適用于胸腔沖洗，但臨床治療中其療效需要進(jìn)一步探討。Moriyama等報道了1例52歲接受造血干細(xì)胞移植白血病患者，術(shù)后使用大劑量激素和達(dá)利珠單抗出現(xiàn)肺結(jié)合菌膿胸，靜脈注射兩性霉素B21d開始測定24h血清和胸水中藥物濃度，AUC血清為802μg?h?mL－1，AUC胸水為75μg?h?mL－1，兩性霉素在胸腔液中的AUC僅為血漿AUC的9.4%，該患者于住院27d去世。通過這個失敗的案例作者反思可以聯(lián)合胸腔內(nèi)灌注兩性霉素B的方式增加胸腔內(nèi)的藥物濃度。
Kyung等報道1例52歲男性患者，既往肺結(jié)核病史經(jīng)抗結(jié)核治療治愈，由于右側(cè)胸痛，反復(fù)咳嗽、咳黃色血絲痰，伴氣促入院，經(jīng)胸腔鏡取胸腔組織病理診斷肺曲霉菌。經(jīng)過靜脈注射兩性霉素B聯(lián)合胸腔灌注兩性霉素B治療好轉(zhuǎn)，但是1個月后再次出現(xiàn)發(fā)熱等病情加重的表現(xiàn)，將兩性霉素B改為伏立康唑，且聯(lián)合兩性霉素胸腔灌洗和手術(shù)等治療，患者治愈出院。徐健等使用伏立康唑聯(lián)合兩性霉素B胸腔灌注是治療曲霉菌膿胸合并支氣管胸膜瘺的成功經(jīng)驗(yàn)。綜合以上文獻(xiàn)兩性霉素B局部胸腔灌洗是可以嘗試的方案。但是，文獻(xiàn)介紹伏立康唑聯(lián)合米卡芬凈或卡泊芬凈治療煙曲霉膿胸成功案例也有存在?？紤]該方案治療費(fèi)用較伏立康唑聯(lián)合胸腔兩性霉素B沖洗高很多，優(yōu)先選擇聯(lián)合兩性霉素B局部胸腔灌洗方案。Kyung等的案例中詳細(xì)介紹了兩性霉素B局部胸腔灌洗方式：使用50mg兩性霉素B溶于1L的5%的葡萄糖溶液中，持續(xù)沖洗5h，每日1次的方式治療。兩性霉素逐加量的方式：第1日給5mg，第2日10mg，接著每日加量10mg，加之50mg后維持此劑量治療。而Colp等報道的成功治愈1例曲霉菌膿胸和支氣管瘺患者的兩性霉素B局部胸腔灌洗方式：初始使用5mg的劑量，逐漸增加到每次25mg的劑量，用5%的葡萄糖稀釋成35mL，每日1次，注射后讓注射液停留在胸腔至少1h，患者朝患側(cè)斜倚。考慮參考文獻(xiàn)的新舊、溶媒的酸堿性、患者人種和體重，醫(yī)師選擇前方案，降低兩性霉素B每日劑量為25mg，溶于500mL滅菌注射用水，沖洗持續(xù)2h。局部使用到癥狀明顯改善且胸腔積液培養(yǎng)連續(xù)3次培養(yǎng)煙曲霉菌均為陰性，后單用口服全身抗真菌藥物治療。臨床藥師需要注意的不良反應(yīng)：輕微咳嗽和兩性霉素B局部刺激，較少見的不良反應(yīng)：短暫的支氣管痙攣氣胸、肺氣腫、咯血等。
2.3 抗真菌治療藥學(xué)監(jiān)護(hù)
視覺異常是伏立康唑主要的不良反應(yīng)，其發(fā)生為15%～45%，為一過性，與劑量呈正相關(guān)[10]。入院第8日患者出現(xiàn)體位變換性頭暈，偶有視幻覺，且伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度為6.675μg?mL－1，超過正常值2～5μg?mL－1的上限，考慮伏立康唑劑量過大出現(xiàn)不良反應(yīng)，調(diào)整伏立康唑劑量為150mgpoq12h。調(diào)整劑量后患者無頭暈和視幻覺的不良反應(yīng)，且復(fù)測伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度降至4.721μg?mL－1。臨床藥師建議長期服用伏立康唑的患者最好1個月監(jiān)測1次血藥濃度，同時上報了該藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)。
3.總結(jié)與體會
曲霉菌膿胸雖然為少見病例，但是是一種能夠威脅患者生命的疾病，可以通過有效治療抗真菌治療方案降低病死率。由于感染部位和病原菌的特殊，此疾病的全身抗真菌治療是一個長期過程，首選伏立康唑，監(jiān)測其穩(wěn)態(tài)血藥濃度和觀察其常見不良反應(yīng)，同時聯(lián)合局部胸腔灌注兩性霉素B的治療方案。局部胸腔灌注兩性霉素B的具體實(shí)施方案：①使用25～50mg兩性霉素B溶于5%的葡萄糖溶液中，配制成濃度為0.05mg?mL－1的溶液，持續(xù)沖洗2～5h，每日1次的方式治療；②兩性霉素逐加量的方式：第1日給5mg，第2日10mg，接著每日加量10mg，加之50mg后維持此劑量治療。局部使用到癥狀明顯改善且胸腔積液培養(yǎng)連續(xù)3次煙曲霉菌均為陰性后，單用口服全身抗真菌藥物治療；臨床藥師需要注意的不良反應(yīng)：輕微咳嗽和兩性霉素B局部刺激，較少見的不良反應(yīng)：短暫的支氣管痙攣氣胸、肺氣腫、咯血等?！ ?/p>
作為臨床藥師，在參與臨床查房及病例討論時，應(yīng)利用抗真菌藥物代謝動力學(xué)和藥物效應(yīng)動力學(xué)知識合理解決臨床問題，促使合理選擇和使用抗真菌藥物，最終獲益于患者。
