李文輝：新冠病毒大分子藥物面臨兩大挑戰(zhàn)
3月16日晚，北京生命科學(xué)研究所資深研究員李文輝在《理解未來》科學(xué)講座上解讀了新型冠狀病毒藥物研發(fā)的基礎(chǔ)知識(shí)，他提出新冠病毒大分子藥物研發(fā)至少還面臨兩大科學(xué)挑戰(zhàn)。同時(shí)他也指出，隨著人類對(duì)新冠病毒的研究不斷深入，研發(fā)出有效藥物是很有希望的。
圖片來源于網(wǎng)絡(luò)
包括新冠病毒在內(nèi)，大部分新發(fā)病毒都屬于RNA病毒。與DNA病毒不同，RNA病毒必須在細(xì)胞質(zhì)里面連續(xù)地、活躍地復(fù)制，才能長(zhǎng)期存在于細(xì)胞中。
“這意味著RNA病毒中任何一個(gè)關(guān)鍵酶或關(guān)鍵蛋白缺失或者被損傷，病毒都不能進(jìn)行連續(xù)的復(fù)制?！崩钗妮x說，“因此從病毒學(xué)角度來講，RNA病毒只要研究得足夠深入，找到合適的靶點(diǎn)，就可以像丙肝病毒一樣被消滅?！?/p>
冠狀病毒是已知最大的RNA病毒，最大的基因組則意味著有最多的靶點(diǎn)。但為何時(shí)至今日，SARS、MERS等人類冠狀病毒仍然缺乏廣泛認(rèn)可的特效藥？
針對(duì)這一問題，李文輝向《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋，“主要原因是持續(xù)性的投入不足，以及并未成為研發(fā)的重點(diǎn)目標(biāo)。”“我個(gè)人認(rèn)為，隨著人類對(duì)新型冠狀病毒進(jìn)行深入研究，是可以找到有效靶點(diǎn)，從而有效進(jìn)行藥物治療的?！彼f。
目前學(xué)界非常關(guān)注冠狀病毒的兩個(gè)重要酶，其一是蛋白酶，其二是RNA聚合酶（RDRP）。目前應(yīng)用于新冠病毒感染患者治療的克力芝等藥物是蛋白酶抑制劑，而瑞德西韋則是RDRP抑制劑。當(dāng)前，這些小分子抗病毒藥物的“老藥新用”被視為對(duì)抗新冠病毒感染最可及的手段。
在此次講座上，李文輝則強(qiáng)調(diào)了大分子藥物的重要性。相對(duì)于小分子藥物，大分子藥物具有給藥次數(shù)少、安全性高，耐藥屏障高，不受免疫優(yōu)勢(shì)表位影響等優(yōu)勢(shì)。而且對(duì)嬰幼兒、老年人等疫苗接種反應(yīng)不好的群體也有效。但與此同時(shí)，大分子藥物也存在給藥方式不便、生產(chǎn)工藝復(fù)雜、成本比較高等問題。
“抗新冠病毒的大分子藥物本質(zhì)上可以分為兩種：抗體和融合蛋白，它們作用機(jī)制的共同點(diǎn)是阻斷新冠病毒和ACE2的結(jié)合?！崩钗妮x說，“其中抗體的技術(shù)已經(jīng)比較成熟，但缺點(diǎn)是病毒對(duì)抗體容易產(chǎn)生突變，從而使抗體作用失效；而ACE2-Fc融合蛋白則可以‘以不變應(yīng)萬變’，但缺點(diǎn)是工藝復(fù)雜?！?/p>
李文輝表示，對(duì)新冠病毒來說，大分子藥物面臨的最主要挑戰(zhàn)有兩個(gè)。
首先要清楚新冠病毒是否有細(xì)胞和細(xì)胞間的傳播，是否可以避開受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞。以HIV病毒為例，這種病毒存在的細(xì)胞間傳播會(huì)妨礙大分子藥物的作用效率。李文輝表示，根據(jù)以往對(duì)其他冠狀病毒的研究，新冠病毒存在利用糖類分子進(jìn)行細(xì)胞間擴(kuò)散的概率，但是這個(gè)概率不大。
其次要確認(rèn)新冠病毒是否存在抗體依賴的病毒感染增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）。ADE效應(yīng)在登革熱病毒感染中表現(xiàn)突出，結(jié)合非中和性抗體的登革熱病毒可以通過旁路進(jìn)入巨噬細(xì)胞并進(jìn)行增殖。存在ADE時(shí)，當(dāng)?shù)诙胃腥?，尤其是和第一次感染的病毒株不一樣時(shí)，第二次感染的癥狀會(huì)更嚴(yán)重。
“我們目前并不知道新冠病毒是否存在這種ADE效應(yīng)?！崩钗妮x說，“但是對(duì)SARS病毒和MERS病毒已有研究發(fā)現(xiàn)，S蛋白的低親和力抗體雖然可以介導(dǎo)病毒進(jìn)入免疫細(xì)胞，不過病毒并不能發(fā)生活躍復(fù)制，最終只發(fā)生‘流產(chǎn)感染’?！彼硎?，進(jìn)一步研究新冠病毒是否存在ADE效應(yīng)，將為抗體治療和疫苗研發(fā)提供重要的參考依據(jù)。
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