高友鶴：美國(guó)管制新規(guī)下，尿液蛋白質(zhì)組學(xué)面臨挑戰(zhàn)
前段時(shí)間，美國(guó)商務(wù)部工業(yè)與安全局（BIS）發(fā)布出口管制規(guī)定，對(duì)《出口管理?xiàng)l例》（EAR）進(jìn)行修訂。新的出口管制規(guī)定，未經(jīng)許可，任何公司和個(gè)人禁止向中國(guó)及其他國(guó)家出口高參數(shù)流式細(xì)胞儀和特定質(zhì)譜設(shè)備。
相關(guān)管制設(shè)備能生成大量高質(zhì)量生物數(shù)據(jù)，主要用于促進(jìn)人工智能和生物設(shè)計(jì)工具開發(fā)。事實(shí)上，除對(duì)人工智能和生物設(shè)計(jì)工具領(lǐng)域外，限制相關(guān)設(shè)備出口的影響還有可能波及尿液蛋白質(zhì)組學(xué)研究。這引起了北京師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、人類蛋白質(zhì)組學(xué)組織尿蛋白質(zhì)組行動(dòng)計(jì)劃主席高友鶴的注意。
多年來(lái)，高友鶴一直專注于尿液蛋白質(zhì)組學(xué)研究。作為一種生物樣本，尿液中的蛋白質(zhì)變化比血液能更早反映疾病跡象，在癌癥、糖尿病、心腦血管疾病等多種重大疾病早期診斷中展現(xiàn)出巨大潛力。他認(rèn)為，相關(guān)禁令可能會(huì)影響該研究領(lǐng)域發(fā)展。
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早期診斷的“時(shí)間競(jìng)賽”
在醫(yī)學(xué)診斷中，時(shí)間就是生命。
早期診斷能有效遏制疾病發(fā)展，為患者贏得治療時(shí)間。目前，主流的血液檢測(cè)技術(shù)雖能通過(guò)蛋白質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)異常，但其固有的生物學(xué)特性導(dǎo)致其存在“短板”。
人體血液中存在一種穩(wěn)態(tài)機(jī)制。機(jī)體會(huì)通過(guò)一系列復(fù)雜的調(diào)節(jié)措施，使血液的各種成分、理化性質(zhì)以及血液循環(huán)系統(tǒng)等保持在相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。在穩(wěn)態(tài)機(jī)制作用下，人體可能會(huì)維持一種“一切正常”的假象，掩蓋早期疾病信號(hào)。
因此，當(dāng)常規(guī)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血液指標(biāo)異常時(shí)，疾病發(fā)展往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。
在此背景下，尋找一種可以對(duì)疾病作出更早期預(yù)警的生物樣本，已經(jīng)成為相關(guān)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要課題。
早在20多年前，高友鶴就察覺(jué)到，除了血液之外，人體還有一種體液能夠匯集更早期、更微小、更大量的疾病相關(guān)變化——尿液。
相較于血液，尿液能更早捕捉到疾病的“蛛絲馬跡”。作為人體代謝產(chǎn)物的“集合站”，尿液中包含大量疾病相關(guān)蛋白，其變化可早于血液數(shù)月甚至數(shù)年出現(xiàn)。
經(jīng)過(guò)多年努力，高友鶴和團(tuán)隊(duì)已在肝纖維化、肺纖維化、腫瘤、老年癡呆癥等幾十種疾病模型及各種器官疾病類型的研究中取得突破。例如，在肝纖維化模型中，尿液標(biāo)志物可比血液檢測(cè)提前6個(gè)月預(yù)警疾病。阿爾茨海默病的尿液蛋白異常甚至在認(rèn)知功能衰退前2年已顯現(xiàn)。
通過(guò)找到各類疾病所對(duì)應(yīng)的尿液標(biāo)志物及其變化規(guī)律，他們證明了尿液標(biāo)志物研究在人類早期疾病診斷中的有效性。
從“中國(guó)尿計(jì)劃”到“世界尿計(jì)劃”
“尿液研究不僅僅是一個(gè)科學(xué)問(wèn)題，它直接關(guān)系人民的健康?！备哂漾Q強(qiáng)調(diào)。
通過(guò)尿液分析，研究者們可以更早發(fā)現(xiàn)疾病跡象，甚至在癥狀出現(xiàn)之前進(jìn)行干預(yù)，這對(duì)于提高患者的生存率具有重要意義。
2001年，高友鶴從美國(guó)回到中國(guó)，開始在國(guó)內(nèi)開展蛋白質(zhì)組學(xué)研究。當(dāng)時(shí)，血液蛋白質(zhì)組學(xué)是國(guó)際上的熱門研究領(lǐng)域。他意識(shí)到血液中的變化無(wú)法滿足早期診斷的需求，他轉(zhuǎn)而開始關(guān)注尿液中的蛋白質(zhì)組研究。
高友鶴面臨的首要任務(wù)是如何從尿液中發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)疾病信號(hào)。他把兩組動(dòng)物放置于相同的環(huán)境中，其中一組作為疾病研究對(duì)象，從確定動(dòng)物生病的時(shí)間開始，不加干預(yù)地關(guān)注疾病的發(fā)展，記錄尿液中標(biāo)志物的變化，與另外一組健康動(dòng)物的尿液標(biāo)志物進(jìn)行對(duì)比，最終發(fā)現(xiàn)：尿液的確能夠反映疾病早期的微小變化。
通過(guò)大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)，幾乎所有疾病都能在尿液中找到早期跡象，尤其是糖尿病、腫瘤、心腦血管疾病、老年癡呆等重大疾病。
這意味著，尿液作為生物樣本，在醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域有巨大潛力。
尿液的收集和分析是當(dāng)前尿研究推進(jìn)過(guò)程中的難點(diǎn)。“如果通過(guò)尿液研究人體的疾病，我們需要從個(gè)體健康狀態(tài)開始，直至疾病診斷和治療期間，持續(xù)進(jìn)行收集和分析?！备哂漾Q說(shuō)，每個(gè)研究對(duì)象的尿液樣本需要連續(xù)保留數(shù)年，并不斷進(jìn)行對(duì)比研究，通過(guò)其變化來(lái)輔助醫(yī)療診斷。
為此，高友鶴團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新方法：通過(guò)真空干燥技術(shù)，將尿液中的蛋白質(zhì)濃縮保存，大大簡(jiǎn)化了樣本的存儲(chǔ)和分析難度。
但尿液的收集和分析還需要尿液樣本庫(kù)的支持。目前，全球的生物樣本庫(kù)以血液和腫瘤組織為主，尿液樣本庫(kù)較為稀少。如果要建立尿液樣本數(shù)據(jù)庫(kù)，跨機(jī)構(gòu)、甚至跨國(guó)境的合作尤為必要。
此前，包括高友鶴在內(nèi)的百余名學(xué)者聯(lián)合發(fā)起了“中國(guó)尿計(jì)劃”，希望吸引更多業(yè)內(nèi)人士參與其中，推動(dòng)尿研究領(lǐng)域的發(fā)展?！爸袊?guó)尿計(jì)劃”的開展也引起了國(guó)際科學(xué)界的關(guān)注。
作為“尿計(jì)劃”的最早倡議人之一，高友鶴與部分國(guó)際學(xué)者合作，呼吁“世界尿計(jì)劃”的啟動(dòng)，并期望在全球范圍內(nèi)推動(dòng)建立尿液蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)庫(kù)，開展相關(guān)研究，為早期疾病診斷提供更豐富的科學(xué)依據(jù)。
但不久前美國(guó)商務(wù)部的出口管制規(guī)定，可能對(duì)尿研究開展和尿計(jì)劃推進(jìn)帶來(lái)不利影響。
“盡管無(wú)法直接斷言此項(xiàng)禁令是以阻礙蛋白質(zhì)組學(xué)研究為明確目的，但被納入管控范圍的質(zhì)譜儀有可能包括解析尿液蛋白質(zhì)組研究的重要工具?！备哂漾Q說(shuō)，“該禁令的推行將有可能對(duì)相關(guān)領(lǐng)域產(chǎn)生較大影響。”
“禁令”背后的長(zhǎng)期挑戰(zhàn)
盡管新規(guī)的具體影響有待進(jìn)一步觀察，但高友鶴認(rèn)為，禁令的影響可能不止相關(guān)儀器的采購(gòu)問(wèn)題，“我們應(yīng)該看到背后更深層次的挑戰(zhàn)”。
美國(guó)商務(wù)部工業(yè)與安全局認(rèn)為，高參數(shù)流式細(xì)胞儀和液相色譜質(zhì)譜儀可用于健康、氣候變化、能源、食品和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的創(chuàng)新解決方案，還可能涉及與美國(guó)國(guó)家安全相關(guān)的研究和開發(fā)，包括生成大量高質(zhì)量的生物數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)存在被濫用的風(fēng)險(xiǎn)。
“禁令影響是長(zhǎng)期的?！备哂漾Q指出，比如，中國(guó)已經(jīng)投入使用的質(zhì)譜儀，它們的售后服務(wù)由誰(shuí)來(lái)保障？我們使用相關(guān)儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其安全性又如何保障？在此背景下，要確保我們與國(guó)際先進(jìn)水平的差距不會(huì)變大，必須發(fā)展國(guó)產(chǎn)設(shè)備和技術(shù)，推進(jìn)相關(guān)研究的開展?！霸趪?guó)際競(jìng)爭(zhēng)白熱化的情況下，任何情況都可能發(fā)生?！?/p>
目前，中低端國(guó)產(chǎn)質(zhì)譜儀正在完成進(jìn)口替代，但在高端設(shè)備上仍與國(guó)際水平存在差距。
“尿液研究還面臨資金和政策支持不足的問(wèn)題?！备哂漾Q說(shuō)，尿液研究和相關(guān)計(jì)劃需要采集和分析大量樣本，但國(guó)內(nèi)尚未設(shè)立專項(xiàng)資助機(jī)制。因此要盡早布局，通過(guò)政策引導(dǎo)、技術(shù)攻堅(jiān)與開放合作，讓更多科研和醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與相關(guān)研究，共同推動(dòng)尿液成為疾病早期診斷的關(guān)鍵樣本，為提升公共健康水平開辟新路徑。
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