一例乳腺HL病例分析
一、病例資料
患者，男性，71歲。因發(fā)現(xiàn)右乳、右腋下、左鎖骨上腫塊1個(gè)月余，于2015年11月6日入我院。1個(gè)多月前患者發(fā)現(xiàn)右乳1枚直徑約2 cm腫塊，迅速增大至雞蛋大小，伴周?chē)つw發(fā)紅，局部無(wú)破潰，無(wú)乳頭溢液，無(wú)橘皮征，同時(shí)于右腋下及鎖骨上分別發(fā)現(xiàn)1枚直徑約3 cm腫塊；患者伴盜汗、全身皮膚瘙癢，無(wú)發(fā)熱，無(wú)體質(zhì)量下降。查體：右乳外上象限觸及1枚約5 cm×3 cm腫塊，質(zhì)硬，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，活動(dòng)度不佳，無(wú)壓痛，皮溫高；左乳未觸及腫塊；右腋下及左鎖骨上分別可觸及1枚約3 cm×3 cm類(lèi)圓形淋巴結(jié)，質(zhì)偏硬，邊界清，活動(dòng)度一般，有壓痛；余淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。左額部見(jiàn)直徑約2.5 cm腫塊，表面破潰。心、肺、腹檢查無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。入院后患者分別在B型超聲定位下行右乳腫塊細(xì)針穿刺活組織檢查術(shù)及左鎖骨上淋巴結(jié)活組織檢查術(shù)。術(shù)后病理示：組織見(jiàn)少量異形大細(xì)胞（圖1A），慢性炎癥細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞，左鎖骨上淋巴結(jié)組織中可見(jiàn)RS細(xì)胞（圖1B），考慮淋巴瘤。進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)檢查，結(jié)果示：CD30+（圖1C），CD15-（圖1D），CD20+，CD3-，Ki-67+（60 %），CD10-，CK-，EMA-，CD45RO-，CD79a-。病理診斷：經(jīng)典型HL（混合細(xì)胞型）。相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝及腎功能、血糖、凝血功能正常。乳酸脫氫酶（LDH）276 U/L。EB病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性。人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）陰性。心電圖正常。頸、胸、腹增強(qiáng)CT示：頸部、兩側(cè)鎖骨上下區(qū)、腋窩及腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，右乳外側(cè)多發(fā)類(lèi)圓形軟組織密度影，邊界不清，大小5.2 cm×2.5 cm（圖2）。頭顱磁共振成像（MRI）示左額部局部軟組織結(jié)節(jié)狀增厚，轉(zhuǎn)移待排除。骨髓常規(guī)、免疫分型、染色體正常。診斷：HL ⅢE期B組（混合細(xì)胞型）。國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分為3分，屬于中高危組。予患者1.5個(gè)周期的ABVD方案（長(zhǎng)春地辛+博萊霉素+達(dá)卡巴嗪+表柔比星）化療，復(fù)查乳腺B型超聲示右側(cè)乳腺組織可見(jiàn)低回聲團(tuán)多枚，較大者3.3 cm×1.7 cm，LDH 246 U/L。后患者要求轉(zhuǎn)外院治療。電話(huà)隨訪(fǎng)，在外院繼續(xù)化療（具體方案不詳），病灶曾進(jìn)一步縮小，但患者病情進(jìn)展迅速，于2016年7月7日死亡。
圖1男性乳腺霍奇金淋巴瘤患者病理檢測(cè)結(jié)果×40
圖2 ?男性乳腺霍奇金淋巴瘤患者右側(cè)乳腺區(qū)胸部CT檢查結(jié)果
二、討論
HL較為少見(jiàn)，不足全部惡性腫瘤的1 %，在我國(guó)發(fā)病率略低。HL通常原發(fā)于淋巴結(jié)，僅15 %~30 %發(fā)生于結(jié)外組織，以侵犯胸腔內(nèi)組織最常見(jiàn)，累及乳腺者極少見(jiàn)。從1928年Kuckens報(bào)道第一例乳腺HL以來(lái)，至今國(guó)內(nèi)外尚缺乏乳腺HL的大型臨床研究，僅有極少數(shù)個(gè)案報(bào)道。
乳腺淋巴瘤分為兩類(lèi)：原發(fā)性乳腺淋巴瘤（PBL）和繼發(fā)性乳腺淋巴瘤。PBL的診斷標(biāo)準(zhǔn)是1972年由Wiseman和Liao首次提出并被廣泛使用的，包括：病灶位于乳腺，伴或不伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)累及，不存在乳腺外淋巴瘤病變及全身廣泛播散，既往無(wú)淋巴瘤病史。但由于該標(biāo)準(zhǔn)限制多，也有學(xué)者傾向于放寬PBL的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以乳腺為首發(fā)或主要的發(fā)病器官，即使發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或累及骨髓者也包含在內(nèi)。繼發(fā)性乳腺淋巴瘤則是全身淋巴瘤的一部分。本例患者發(fā)病時(shí)同時(shí)出現(xiàn)乳腺腫塊、全身多部位淋巴結(jié)腫大，盡管乳腺病變最明顯，我們?nèi)噪y以區(qū)分其為原發(fā)或繼發(fā)。回顧文獻(xiàn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為繼發(fā)乳腺HL比原發(fā)乳腺HL更常見(jiàn)。也有少部分學(xué)者認(rèn)為原發(fā)乳腺HL和繼發(fā)乳腺HL幾乎各占一半。
乳腺HL發(fā)病率極低。Wood和Coltman在一項(xiàng)354例HL淋巴結(jié)外病變的回顧研究中發(fā)現(xiàn)，僅8例（0.02 %）患者侵犯乳腺。而NHL比HL更容易侵犯乳腺，1%的NHL在發(fā)病過(guò)程中侵犯乳腺。邱立華等研究表明，1960年至2007年我國(guó)天津市的乳腺淋巴瘤的發(fā)病率為59/103萬(wàn)，49例乳腺淋巴瘤患者中HL僅1例。乳腺HL的發(fā)病機(jī)制目前不詳，可能與EB病毒感染相關(guān)，具體可能是被EB病毒感染的B細(xì)胞出現(xiàn)信號(hào)通路和轉(zhuǎn)錄因子活性失調(diào)，從而引發(fā)HL。本例患者找到血清EB病毒感染的證據(jù)，遺憾的是未進(jìn)一步檢測(cè)乳腺淋巴瘤細(xì)胞中是否存在單克隆EB病毒基因組，故EB病毒感染與HL發(fā)病是否存在關(guān)聯(lián)仍有待進(jìn)一步研究。另外，性激素可能在發(fā)病過(guò)程中起了重要作用，有研究表明HL細(xì)胞中存在雌激素受體β的表達(dá)。
乳腺HL發(fā)病年齡為16~50歲，幾乎均為女性，男性偶有報(bào)道，我們僅檢索到2例相關(guān)報(bào)道。乳腺HL臨床癥狀不典型，多以單側(cè)乳腺無(wú)痛性、活動(dòng)性腫塊為首發(fā)或主要癥狀，右乳為常見(jiàn)發(fā)病部位，亦有報(bào)道左乳或雙乳發(fā)病。乳頭內(nèi)陷或橘皮樣改變、乳頭溢液癥狀少見(jiàn)。其他癥狀主要為同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、頸部淋巴結(jié)腫大、皮膚瘙癢等，部分患者存在B癥狀，如發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量下降。乳腺HL影像學(xué)無(wú)特殊性，難以與乳腺NHL和乳腺癌區(qū)分。本例患者乳腺B型超聲提示多枚融合低回聲團(tuán)塊，邊界不清，皮下組織明顯增厚。CT提示乳腺腫塊邊界不清，增強(qiáng)掃描后明顯持續(xù)強(qiáng)化，與既往報(bào)道類(lèi)似。本例乳腺HL患者為71歲男性，以右側(cè)乳腺無(wú)痛性腫塊急劇增大為主要表現(xiàn)。因此，臨床上對(duì)有無(wú)痛性乳腺腫塊，尤其是短期內(nèi)腫塊迅速增大、伴或不伴淋巴結(jié)腫大的患者，應(yīng)考慮淋巴瘤的可能。
由于乳腺HL有獨(dú)特的病理學(xué)表現(xiàn)，因此確診依據(jù)組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果。HL共同的組織學(xué)特征是在多種炎性細(xì)胞背景中見(jiàn)到形態(tài)不一、數(shù)量不等的腫瘤細(xì)胞，即診斷性及變異型RS細(xì)胞。幾乎所有腫瘤細(xì)胞CD30+，75 %~85 %的病例CD15+，40 %的病例CD20+。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（FNAC）檢查因存在取材少、缺乏組織結(jié)構(gòu)等缺點(diǎn)，在診斷HL及確定組織亞型上存在困難。因此，臨床上不推薦給予FNAC檢查，應(yīng)盡可能予以活組織檢查。本例患者因細(xì)針抽取的組織少，進(jìn)一步行鎖骨上淋巴結(jié)活組織檢查協(xié)助明確診斷。乳腺NHL占乳腺淋巴瘤的70 %~90 %，以彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤最常見(jiàn)（56 %~84 %）；乳腺HL臨床少見(jiàn)，其病理學(xué)分布尚鮮見(jiàn)明確報(bào)道。然而，Bano等進(jìn)行的一項(xiàng)巴基斯坦單中心20年乳腺淋巴瘤回顧性研究顯示，3例乳腺HL的病理類(lèi)型均為經(jīng)典型HL中的結(jié)節(jié)硬化型。Osuji等、Modi等、Hoimes等報(bào)道的病例亦為結(jié)節(jié)硬化型HL。本例患者則是經(jīng)典型HL中的混合細(xì)胞型。
當(dāng)乳腺HL確診后，必須完善全身影像學(xué)檢查及骨髓檢查，以明確分期。全身影像學(xué)檢查目前主要是頭顱MRI、胸腹部及盆腔增強(qiáng)CT等，如經(jīng)濟(jì)條件允許建議行全身PET-CT檢查。18F-FDG PET-CT顯像是目前公認(rèn)的靈敏度及特異度最高的影像學(xué)檢查方法，被推薦用于HL的常規(guī)分期和療效評(píng)價(jià)，但不推薦用于常規(guī)隨訪(fǎng)。此外，Adams等對(duì)10個(gè)PET-CT中心的1389例HL進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中期PET-CT對(duì)HL有提示預(yù)后和指導(dǎo)后續(xù)治療的價(jià)值。
因研究的乳腺HL病例有限，目前治療尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案。手術(shù)治療目前還存在爭(zhēng)議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為大范圍的手術(shù)不僅不能改善患者的總生存（OS）及復(fù)發(fā)率，更可能因創(chuàng)傷導(dǎo)致放化療延遲而對(duì)預(yù)后不利，不建議行大范圍的乳腺根治術(shù)或腫塊切除術(shù)。一項(xiàng)多中心研究報(bào)道，放療能改善乳腺淋巴瘤局部腫塊的控制，而非改善無(wú)病生存（PFS）及OS?；熉?lián)合放療可能是治療乳腺HL最有效的手段[12]。Hoimes等報(bào)告1例45歲女性乳腺HLⅣ期患者，予8個(gè)周期A(yíng)BVD方案治療后隨訪(fǎng)2年，疾病完全緩解（CR）。Osuji等報(bào)道的乳腺HL患者予ABVD方案化療后CR，預(yù)后良好。然而，本例患者在我院初始予以1.5個(gè)周期A(yíng)BVD方案治療后乳腺腫塊雖然較前縮小，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)未達(dá)到CR狀態(tài)，甚至轉(zhuǎn)院治療后病情仍進(jìn)展，生存期僅7個(gè)月。原因可能是本例患者為晚期、難治HL，也可能與患者EB病毒DNA陽(yáng)性有關(guān)。ABVD方案被認(rèn)為是大多數(shù)HL的一線(xiàn)治療方案，但仍有10 %左右的患者不能達(dá)到CR，且近1/3的患者治療后復(fù)發(fā)。近年來(lái)HL的治療也取得了突破性進(jìn)展。研究表明，通過(guò)阻斷程序性死亡受體1（PD-1）的腫瘤免疫治療方法可以有效治療HL，此項(xiàng)研究成果被選為第56屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)的最佳報(bào)告[28]。另外，靶向藥物如抗CD30單抗偶聯(lián)毒性藥物BV在歐美已被批準(zhǔn)上市，mTOR抑制劑sirolimus等正在積極臨床試驗(yàn)中。新藥是否能提高乳腺HL患者的療效及改善預(yù)后，有待進(jìn)一步研究。
本例患者預(yù)后差，可能存在的預(yù)后不良因素是老年、男性、B癥狀、腫塊直徑4~5 cm、Ann arbor分期大于ⅠE期、較差的體能狀態(tài)，與相關(guān)文獻(xiàn)相符。
總之，乳腺HL發(fā)病率低，無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，依賴(lài)組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查確診，其病理分型以結(jié)節(jié)硬化型常見(jiàn)。乳腺HL預(yù)后欠佳，應(yīng)綜合判斷，選擇個(gè)體化治療方案，乳腺根治術(shù)等大范圍手術(shù)對(duì)治療及預(yù)后無(wú)益，化療聯(lián)合放療可能是目前有效的治療方式。
